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Estrategias para prevenir y minimizar los problemas metab ólicos asociados con la infección por VIH

Estrategias para prevenir y minimizar los problemas metab ólicos asociados con la infección por VIH. Sigfrido Rangel. Bristol Myers Virología. Trastornos Metabólicos en infección por VIH. - SÍNDROME METABÓLICO -PANCREATITIS -LIPODISTROFIA -NEUROPATÍA -ACIDEMIA LÁCTICA -HEPATOTOXICIDAD

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Estrategias para prevenir y minimizar los problemas metab ólicos asociados con la infección por VIH

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  1. Estrategias para prevenir y minimizar los problemas metabólicos asociados con la infección por VIH Sigfrido Rangel Bristol Myers Virología

  2. Trastornos Metabólicos en infección por VIH -SÍNDROME METABÓLICO -PANCREATITIS -LIPODISTROFIA -NEUROPATÍA -ACIDEMIA LÁCTICA -HEPATOTOXICIDAD -NEFROTOXICIDAD -DISMINERALIZACIÓN ÓSEA TARAA Infección por VIH Enfermedad Cardiovascular prematura HOSPEDERO -INFECCIONES OPORTUNISTAS -CO INFECCIONES -TRASTORNOS METABÓLICOS CRÓNICOS -GENÉTICA -EDAD -GÉNERO -CO-MORBILIDAD -ESTILO DE VIDA -ESTADIO CLÍNICO -TIPO DE FÁRMACO

  3. Trastornos Metabólicos en infección por VIH TRATAMIENTO INFECCIÓN Hiperfibrinogenemia PCR APOB PAI-1 vasodilatación grosor intima de carótidas LIPODISTROFIA SÍNDROME METABÓLICO ATEROSCLEROSIS PREMATURA

  4. Definición de Síndrome Metabólico NIVEL DEFINIDO FACTOR DE RIESGO • Obesidad abdominal Circunferencia de cintura • Hombres >102cm >90cm • Mujeres >88cm >80cm Lipoatrofia TAC,DEXA,clínica Lipohipertrofia Triglicéridos ≥150 mg/dL (1.7mmol/l) • Colesterol HDL • Hombres <40mg/dL (<1.0mmol/L) • Mujeres <50mg/dL (<1.16mmol/l) Presión arterial ≥130/ ≥85mmHg Glucosa anormal en ayuno ≥100m g/dL (5.6mmol/l) ATPIII-NCEP, JAMA 2001;285:2486

  5. Problemas metabólicos asociados con la infección por VIH o su tratamiento • Lipodistrofia • Hiperlipidemia • Diabetes e insulin resistencia • Problemas óseos

  6. Efectos del virus VIH • Efectos del tratamiento • Los tratamientos “antiguos” • Los tratamientos “nuevos” • Estrategias para el manejo de las complicaciones metabólicas • Prevención • Tratamiento

  7. Lipodistrofia • Conjunto de cambios morfológicos que ocurren después de la iniciación del tratamiento antiretroviral combinado (TARAA) • Lipoatrofia* • Lipoacumulación • El “síndrome de desgaste” es la manifestación morfológica característica de la infección por el VIH

  8. Lipoacumulación

  9. ¿Qué pasa cuando se comienza el tratamiento? Regímenes “antiguos”Cambios de la composición corporal de acuerdo a la asignación de análogo nucleósido. ACTG 384/5005. • Inicialmente se gana grasa en todos los compartimentos. Posteriormente se pierde grasa preferentemente en las extremidades, especialmente con el D4T Dube et al, 4th Lipodystrophy meeting, 2002. AIDS in press

  10. TDF+3TC+EFV AZT+3TC+ATV (n=111) AZT+3TC+EFV (n=100) d4T+3TC+EFV 250 * * 200 150 Adipose tissue (cm2) 100 ** * 50 0 VAT SAT TAT VAT SAT TAT Inicial semana 48 Los nuevos regímenes son mas “amigos” de la grasa corporal DEXA Gilead 903 Resultados TC BMS 034 12 10 9 8.6* 7.9* 8 7 6 Media Kg grasa en las ext. 5.0 5 4.5 4 3 2 * P < .001 1 0 48 96 144 TDF+3TC+EFV 128 115 d4T+3TC+EFV 134 117 No diferencias significativas entre los brazos*p<0.05, cambios desde el inicio EN el brazo **p<0.001, cambios desde el inicio entre los brazos

  11. Estrategias para manejar la lipodistrofia • Prevención • Tratamiento • Lipoatrofia • Lipoacumulación

  12. Cambiar el análogo nucleósido D4T a abacavir o ZDV(TARHEEL, McComsey, G. CID   2004;38:263-270) D4T a ZDV a abacavir (MITOX. A. Martin et al. AIDS 2004;18:1029-1036) D4T a ZDV aTenofovir (Moyle, 12th CROI 2005: 44LB) Cambiar a un régimen sin análogos nucleósidos (Tebas P,12th CROI 2005; Murphy R, 12 CROI 2005) Poly-L-lactic.(Sculptra™) AIDS. 2003;17:2471-2477 ¿Dosis bajas de D4T? Cambiar el inhibidor de proteasa (Drechsler H. and Powderly WG. CID 2002; 35:1219-30) Rosiglitazona(Carr A. Lancet, 2004; 363(9407):429-38) Opciones para manejar la lipoatrofia Cosas que funcionan: Cosas que no funcionan:

  13. Interrumpir el tratamiento antiretroviral Liposucción Metformina Hormona del crecimiento ¿Esteroides anabólicos (testosterona, oxandrolona)? Ejercicio aeróbico / Pesas Cambiar el tratamiento antiretroviral Cambiar los análogos nucleosidos Cambiar los inhibidores de la proteasa Rosiglitazona(Carr A. Lancet, 2004; 363(9407):429-38) Estrategias para manejar la lipoacumulación Cosas que funcionan: Cosas que no funcionan:

  14. Cambiar los análogos de la timidina (AZT o D4T) por abacavirEl estudio MITOX . Dos años de seguimiento A. Martin et al. AIDS 2004;18:1029-1036

  15. Cambiar a un régimen sin análogos nucleósidosACTG 5125s. Cambios en la grasa corporal † Between arm * Within arm † p=0.002 † p=0.086 * p=0.07 * p=0.05 * p=0.007

  16. Sculptra (Polyacetic acid)Ejemplo de tratamiento Inicio 10 meses después (6 tratamientos)

  17. Opciones quirúrgicasInyecciones de Poly-L-lactic Estudio Vega (Francia) Grosor de la dermis mediante Ultrasonografía. Semanas desde la primera inyección AIDS. 2003;17:2471-2477

  18. d4T 40mg d4T 30mg TDF 300mg Cambios en la grasa periférica tras la reducción de dosis de D4T 30 vs. 40: p-value=0.124    30 vs. TDF: p-value=0.902 40 vs. TDF: p-value=0.003 ∆ cambio de grasa 6-meses (g) Baseline Milinkovic A et al. 12th CROI; 2005, Boston. #857.

  19. Conclusiones: lipodistrofia • La lipodistrofia, especialmente la lipoatrofia tiene un impacto negativo en el bienestar físico y psíquico del individuo y puede conducir a la estigmatización y la depresión • Se asocia con disminución de la autoestima, del grado de actividad diaria y el funcionamiento social y sexual. • En la actualidad hay varias estrategias disponibles para prevenir y tratar los cambios morfológicos asociados con el tratamiento antirretroviral

  20. Hiperlipidemia

  21. Efectos de la infección por VIH y del tratamiento en los niveles de lípidos • 50 seroconversores de la cohorte MACS (Multicenter AIDS Cohort Study) • Antes de la serconversión: • Niveles de lipidos similares a los rangos normales observados en NHANES III • Después de la seroconversión: • Antes de HAART (n=50) • Descesons notables en los niveles de lípidos • 3 años después de HAART (n=38) • Para la mayoria, los niveles de lípidos retornan a los niveles baseles con los incrementos esperables por la edad • Importante: los valores no se midieron en ayunas Pre- conversion Pre- HAART Post- HAART Riddler S, et al. JAMA. 2003;289:2978-2982.

  22. ¿Qué pasa al iniciar el tratamiento?. Regímenes “antiguos”. ACTG 5005/384 • Después de la iniciación del tratamiento antiretroviral: • Incrementos en todas las fraciones lipídicas • No hay diferencias dramáticas entre los inhibidores no nucleósidos y los inhibidores de la proteasa (sin ritonavir) • Los inhibidores de la proteasa potenciados se asocian con incrementos de los triglicéridos (salvo el atazanavir y el saquinavir)

  23. 5.0 1.50 4.5 1.25 4.0 1.00 3.5 0.75 0.50 3.0 0 2 4 8 12 24 36 48 0 2 4 8 12 24 36 48 Los cambios asociados con inhibidores no nucleósidos:2NN Cambios en los lípidos a la semana 48 NVP+EFV NVP QD NVP BID EFV HDL-C TC:HDL-C ratio Plasma HDL mmol/L plasma TC:HDL-c ratio Semanas de tratamiento Semanas de tratamiento 1 mmol/L = 38.7 mg/dL • Los grupos con NVP, comparados con EFV: • Mayor incremento del HDL-C • Mayor descenso del TC:HDL-C ratio • Ambos NVP y EFV incrementan los TG un 10-30% ambos p<0.05 van Leth F, et al. Lancet. 2004 Apr 17;363(9417):1253-63.

  24. P < .001 60 d4T+3TC+EFV TDF+3TC+EFV 50 40 Media(95% CI) cambio a la Semana 96 (mg/dL) P < .001 30 20 P = .032 10 * 0 Colesterol LDLDirecta HDL Efectos metabólicos de regímenes sin PIs: Tenofovir vs Estavudina Staszewski S, et al. 10th CROI. 2003. Abstract 564b.

  25. Los nuevos inhibidores de la proteasa parecen menos hiperlipemiantesAtazanavir y Nelfinavir in pacientes Naive (con D4T+3TC) (BMS 008) Atazanavir 400 mg QD 100 Atazanavir 600 mg QD Nelfinavir 1250 mg BID 75 NA backbone: estavudina + lamivudina BID 49.5 50 Media % cambio desde la iniciación a la semana 48 24.6 23.2 25 7.6 7.2 7.1 5.1 5.9 5.2 0 LDL colesterol Colesterol Total Trigliceridos -25 P < .01 para todas las comparaciones desde la iniciación; P < .01 para atazanavir vs nelfinavir a la semana 48 Sanne I, et al. 41st ICAAC, Chicago, 2001. Abstract I-667.

  26. 10 Todos los sujetos 8 6 Incidencia de IM por por 1000 Pacientes- año 4 2 0 Nada < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6 Exposición a HAART (Años) ¿Retorno a la salud?Relación entre infartos de miocardio y HAART RR 1 1.8 1.9 2.3 3.1 3.2 3.1 4.4 RR por año de ART Todos1.17 Hombres1.14 Mujeres 1.38 El-Sadr W, et al. 12th CROI. 2005. Abstract 745.

  27. DAD: exposición a antiretrovirales y riesgo de IM • Cuanto más larga la exposición mayor es el riesgo cardiovascular • El incremento del riesgo sólo se explica parcialmente por la hiperlipidemia • Tendencia a partir de 2000-2003 a reducirse el número de IM despues de ajustar para ↓ tabaco, ↑ hypolipemiantes Adjusted RR, 1.17 (95% Cl, 1.08–1.26) HAART por año adicional Edad por cada 5 años Varones Historia de EC Tabaco Historia familiar 0 10 1 Riesgo relativo de IM (95% Cl) Análisis multivariante; adjustado para historia familiar, BMI, riesgo VIH, cohorte, año y raza 1. El-Sadr W, et al. Abstract 42. 2. Sabin C, et al. Abstract 866.

  28. Estrategias para manejar la hiperlipidemia. Prevención • Selección de la terapia inicial • Como el riesgo de progresion de la infección por VIH es mayor que el riesgo cardiovascular, éste no debería afectar la decisión de iniciar o no el tratamiento antiretroviral. • El riesgo cardiovascular debería afectar que tipo de tratamiento antiretroviral se inicia, especialmente en pacientes que tienen más de un factor de riesgo

  29. Hipercolesterolemia. NCEP III. Si Triglicéridos > 400 mg/dL Colesterol total > 240 mg/dL HDL < 35 mg/dL

  30. Aproximaciones terapeúticas a la hiperlipidemia • Identificar el objetivo LDL-C basandose en el riesgo cardiovascular y el ATP III • Factores de riesgo: • Tabaquismo • HTN • HDL-C <40 mg/dL • Historia familiar • Edad >45 varones, >55 mujeres • DM • Historia de enfermedad cardiovascular • El objetivo es reducir el LDL-C para reducir el riesgo cardiovascular • El tratamiento de los  TG es un objetivo secundario. Se convierte en objetivo primario cuando son de más de >500 mg/dL. • La discontinuación del tabaco es un objetivo primario para la mayoria de nuestros pacientes • No olvidarse la aspirina (si está indicada)

  31. Aproximaciones terapeuticas para el manejo de la hiperlipidemia • Modificar los factores de riesgo cardiovascular • Cambios en la dieta y en el estilo de vida • Cambios en el tratamiento • Sustitución del IP por un inhibidor no nucleósido • Substitución del IP por abacavir • Substitución del IP “antiguo” por un “nuevo” IP • Farmacos hipolipemiantes • Colesterol alto: Estatinas (pravastatina, atorvastatina, fluvastatina) . Ojo: lovastatina y sinvastatina están contraindicadas • TG altos: Fibratos, Niacina, Aceite de pescado

  32. Cambios metabólicos al cambiar un IP a ABC, EFV or NVP • 460 pacientes tomando una combinación con un IP • nevirapina (155) • efavirenz (156) • abacavir (149) • Los pacientes que cambiaron a abacavir tuvieron descensos más marcados de colesterol (pero también más fracasos virológicos, si tenían experiencia previa con análogos nucleósidos). Martinez, E. et al. N Engl J Med 2003;349:1036-1046

  33. Descenso significativo de la insulino resistencia Evaluacion de los cambios corporales a los 12 meses: 42% NVP 51% EFV 56% ABC Los cambios eran significativos para HDL y trigliceridos; p<0.05 Cambios metabólicos al pasar de un IP a ABC, EFV or NVP Cambios en los lípidos: mes 6 – inicio1 TC LDL-c HDL-c Trig ABC EFV NVP 1. Fisac C et al. 9th CROI, Seattle, 2002, #699; 2 Martinez E et al. ibid, #LB17

  34. Tratamiento de la hipertrigliciridemia con aceite de pescado • Estudio randomizado comparando aceite de pescado y placebo (parafina) • N = 122 pacientes con TG > 2 g/L tomando HAART • Media b/l TG, 4.5 g/L • Eficacia significativa a la semana 8 • 10 pacientes con TG > 10 g/L recibieron aceite de pescado: 44% ↓ in TG después de 8 semanas Dr Truchis P, et al. Abstract 39.

  35. BMS-045: Cambiar el IP resultados a las 48 semanas Todos los grupos recibieron tenofovir DF + y otro NRTI elegido por el investigator. Especimenes en ayunas. DeJesus E, et al. 11th CROI. San Francisco, 2004. Abstract 547.

  36. 139 pacientes que numca habian tomado un inhibidor no nucleosido y estaban recibiendo un tratamiento basado en un IP por >12 meses VIH RNA <50 c/mL CD4+ >350/mm3 Fracaso previo de la dieta Aleatorizados a remplazar el IP con NVP or EFV, o añadir pravastatina or bezafibrato NVP EFV Prav Beza 0 -10 -20 % -30 TG -40 Total Colesterol -50 ¿Cambiar o tratar? (o ambos) Calza L, et al. AIDS 2005;19:1051-1058

  37. Tratamiento de la hiperlipidemia Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003; 37:613-627.

  38. Eficacia del tratamiento farmacológico

  39. Resistencia a la insulina y diabetes

  40. Con frecuencia el paciente del VIH tiene factores de riesgo para la resistencia a insulina: obesidad, inactividad, lipodistrofia, co-infección por HCV, predisposición genética • La combinación de esos factores de riesgo más el tratamiento con las drogas antiretrovirales predispone a la diabetes

  41. Efectos del tratamiento • Algunos inhibidores de la proteasa se asocian con resistencia a la insulina • No todos los inhibidores de la proteasa son iguales: IDV, LPV/r y RTV se asocian con ella; NFV, APV, ATZ, SQV no • Los inhibidores no nucleósidos no se asocian con la resitencia a la insulina • Análogos nucleósido. Los datos son más conflictivos. D4T se asoció a resistencia a insulina a través de su efecto en la distribución de la grasa

  42. Prevalencia de diabetes en pacientes con infección por VIH • Medi-Cal database Julio 1994-Junio 2000. Incidencia de diabetes mellitus según grupo de edad • 7,219 VIH (61% varones) y 2,792,971 non-VIH (30% varones) , para un total de 7,101,180 personas-año VIH No-VIH Tasas de diabetes (por 100 persona-año) 18–24 25–34 35–44 45–54 55–64 65+ Grupo de edad Currier J et al. 9th CROI, Seattle, 2002, #677

  43. Diabetes y riesgo cardiovascular Tasas de muerte en Diabéticos y No diabéticos Varones: MRFIT No diabetes Diabetes Tasa ajustada de muerte cardiovascluar por 10,000 persona-año Ningún Un factor 2 factores 3 factores *Colesterol >200 mg/dl, tabaquismo, HTN >120 mmHg Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444

  44. Intervenciones para la Insulino Resistencia • Dieta: no hay estudios aleatorizados • Cambiar a ATZ/r or nevirapina • Metformina and ejercicio • Ambos mejoran la resistencia a la insulina, la presión arterial y el ratio cintura-cadera • Reduce la grasa visceral, pero también reduce la grasa subcutánea • No parece que afecte los lípidos • Rosiglitazona • Mejora la insulino resistancia • Empeora el LDL-C y los trigliceridos • No beneficio para la lipoatrofia 1. Driscoll, et al. AIDS. 2004;18:465-473. 2. Carr, et al. Lancet. 2004;363:429-438. 3. Hadigan, et al. Ann Intern Med. 2004;140:786-794.

  45. Osteopenia/osteoporosis

  46. Los pacientes con el VIH tienen con frecuencia factores de riesgo múltiples para osteopenia (BMI bajo, tabaquismo, exposición esteroides, problemas inflamatorios crónicos, ETOH, edad, estado postmenopausico) Osteopenia/osteoporosis. Efectos del VIH Datos basales del Gilead 903 McGowan et al. 2001 8th CROI

  47. Iniciar la terapia se asocia a una pérdida de 2-4% BMD (con una cierta diferencia entre las drogas) y estabilización subsecuente Efectos mediados por los cambios immunoógicos y por los fármacos Women d4T arm Women TDF arm Men d4T arm Men TDF arm Los efectos del tratamiento.Estudio 903 – Semana 144Media % Cambio en la densidad ósea de la columna lumbar p=0.029 p=0.008 % Change from Baseline Weeks Ruiter A de. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #1083

  48. Intervenciones para Osteopenia/osteoporosisPrevención • Considerar DEXA para los individuos con riesgo más alto • Optimizar la ingesta de calcio y vitamina D • ¿Selecionar un régimen adecuado? • La significación clínica de la pérdida inicial del hueso es incierta a este punto • Tratar las causas secundarias si existen

  49. Alendronato para el tratamiento de la osteopenia-osteoporosis asociada con el VIH † * † * † † Mondy et al.JAIDS 2005; 38:426-431

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