Intérêt d’une baisse rapide de la charge virale VIH sous traitement antirétroviral

1. Intérêt d’une baisse rapide de la charge virale VIH sous traitement antirétroviral Dr L.Bocket 27 Mars 2008

2. 50 copies/ml cinétique de décroissance de la charge virale M.STEVENSON, Nat.Med 2003

3. cinétique CV VIH RNA ¢ inf. DNA Nature 1997; 387

4. cinétique CV • 1ère phase: 2 premières semaines: • diminution / CV initiale d’environ 2 log (99%) correspondant à l’élimination des virus libres (1/2 vie <6h) et des cellules infectées productrices (1/2 vie 1,6 jours) • 2nde phase: • cellules infectées à vie longue: macrophages, monocytes, cellules folliculaires dendritiques (FDC) des tissus lymphoïdes • activation des CD4 « infectés latents » • réservoirs, release virions piégés.

5. cinétique CV VIH: 2 autres phases diminution continue après 7 ans de traitement efficace (d4t/3tc/LPV/r) • Phase I : 1,5 jours • cellules activées productrices • Phase II : 28 jours • Cellules demi-vie longue 2 autres phases • Phase III : 39 semaines • médiane 11,6 c/ml • Phase IV : ∞ • médiane : 1,5 c/ml PALMER S. et.al. PNAS 2008

6. cinétique CV VIH corrélation entre la charge virale pré-thérapeutique et la charge virale estimée à partir des phases tardives • pour chacune des phases III et IV, le niveau de charge virale pré-thérapeutique a été extrapolée • la pente de phase III et IV est corrélée avec le niveau de charge virale initiale • l’étendue de l’infection initiale a des conséquences sur les cellules réservoirs infectées PALMER S. et.al. PNAS 2008

7. déterminants de la vitesse de la diminution de la charge virale 1/ charge virale initiale 2/ puissance de la combinaison antivirale

8. charge virale initiale prédiction de la durée nécessaire de ttmt ARV pour CV indétectable NAIF 118 patients naïfs ≠ combinaisons trithérapie ARN-VIH moyen J0 4.78 Délai moyen: 73 jours 6 HIV 5 4 3 RIZZARDI et al, J.Clin.Invest. 2000

9. charge virale initiale RIZZARDI et al, J.Clin.Invest. 2000

10. puissance thérapeutique comparaison des pentes initiales de décroissance (ACTG 5142/5160s) *p<0,05 ARN VIH à J7 est prédictif de ARN VIH < 200 à la S48 HAUBRICH et al, CROI 2007

11. puissance thérapeutique ACTG 5142 Riddler S et al, NEJM 2008

12. puissance thérapeutique PUISSANCE D’UNE COMBINAISON D’ARV NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES * AZT + 3TC + EFV = AZT + 3TC + ABC + EFV (ACTG 5095) * D4T + 3TC +EFV ou NVP = D4T + 3TC + NVP+EFV (2NN) * 2 IP~1IP ( Petersen ML et al, AIDS 2007)

13. puissance thérapeutique 2 vs 1 CLASSES: 3 NRTI vs 2NRTI + EFV 3 vs 2 CLASSES: TDF+3TC +EFV + LPV/r vs 2 Nuc + 1IP ∆ CV / JOUR * 0,52 vs 0,40 log (infection récente) * 0,54 vs 0,37 log (infection chronique) LOUIE M. et.al. JID 2003 KURITZKES D. et al JID 2007 NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES

14. puissance thérapeutique augmentation de la puissance avec l’addition d’Enfuvirtide chez des patients naïfs • TDF + 3TC + EFV + LPV/r ± ENF • 8 Patients naïfs / groupe • CV / 6h (3j) ; CV / j (3-6j) Chute CV/j : 0,80 vs 0,62 (p 0,045) MOLTO J. et.al. Antiv Ther 2006

15. STARTMRK: Efficacité virologique et immunologique à S48 puissance thérapeutique Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV (P < .001) Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV +189 vs +163 cells/mm3; Δ: 26 cells/mm3 (95% CI: 4-47) 100 ITT, NC = F 86% 80 82% Patients With HIV RNA < 50 copies/mL (%) 60 RAL EFV Δ: 4 (95% CI: -2 to 10)P < .001 for noninferiority 40 20 0 0 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Weeks RAL n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280 EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281 LENNOX J, et al. ICAAC/IDSA 2008.

16. puissance thérapeutique Raltegravir vs Efavirenzniveau de CV plus faible au cours de la seconde phase (P004) MURRAY. J et.al. AIDS 2007

17. Protocole 004 : baisse de la CV après 10 jours de monothérapie par raltégravir - 2 log10cop/ml Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD, Bach-Yen Nguyen, MD,Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶Ralph Liporace, MD,Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS, Larissa Wenning, PhD, Jing Zhao, PhD, Hedy Teppler, MD, and the Protocol 004 Study Team Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD,† Bach-Yen Nguyen, MD,‡ Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶ Ralph Liporace, MD,# Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS,‡ Larissa Wenning, PhD,‡ Jing Zhao, PhD,‡ Hedy Teppler, MD,‡ and the Protocol 004 Study Team Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD,† Bach-Yen Nguyen, MD,‡ Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶ Ralph Liporace, MD,# Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS,‡ Larissa Wenning, PhD,‡ Jing Zhao, PhD,‡ Hedy Teppler, MD,‡ and the Protocol 004 Study Team

18. puissance thérapeutique CV <400 Copies/mL (IC 95%) Protocole 004 : résultats d’efficacité virologique CV <50 Copies/mL (IC 95%) % de patients indétectables semaines semaines Sorties d’étude = échec

19. puissance thérapeutique décroissance CV/raltegravir • étude phase 2 (P004) • patients naïfs • 10 jours de monothérapie raltégravir vs placebo • randomisation RAL+TDF-3TC vs EFV+TDF-3TC • monothérapie: • - 2.2 log CV • moyenne ½ vie 1,2 jours • trithérapie: • CV<50 plus rapide RAL/EFV • J1-J15: • 5835098 cop/ml RAL • 70200537 cop/ml EFV M ratio = baseline 2nd Phase VL/baseline VL: 70% plus faible /RAL Murray JM, AIDS 2007

20. puissance thérapeutique PNAS 2008 plus la molécule agit tard dans le cycle viral, plus la cinétique de décroissance de la virémie est rapide

21. diminution rapide de la charge virale  réponse durable? 1/ valeur prédictive 2/ résistance

22. valeur prédictive ∆ CV et CD4 à M3 CID 2001:33 Lancet 2001:358 CV et CD4 à M6 Lancet 2003:362

23. valeur prédictive pente initiale CV à J6 (k): • corrélation CV M1, M2, M3 • k = 0.21/jour  84% réponse virologique M3 • ∆ VL < 0.72 log à J6  99% mauvaises réponses M3 Lancet 2001:358

24. valeur prédictive réponse précoce prédictive de la réponse après S48 de monothérapie de LPV/r Monark FLANDRE et al, Antiviral Therapy 2008

25. valeur prédictive réponse précoce et tardive dans les essais TORO RAFFI et al, CID 2006

26. valeur prédictive « Although it is reasonable, from a pathogenesis point of view, to expect that differences in short-term viral decay rates among antiretroviral regimens would predict differences in long-term virologic responses, practical clinical issues (e.g convenience and toxicitiy) complicate thisassessment. » KURITZKES D. et al JID 2007

27. valeur prédictive « It is important to note that long-term treatment success was not predicted by these early changes in HIV-RNA levels. It has become clear that inherent antiviral activity is only one factor among many to determine treatment outcome.» Markowitz M et al, JID 2007

28. rapid selection of drug-resistant HIV-1 during the first months of suppressive ART in treatment-naive patients. Metzner KJ, Allers K, Rauch P and Harrer T. AIDS 2007, 21 15 patients naïfs mis sous trithérapie allele-specific real-time PCR (AS-PCR) pr détection de 3 mutations: M184V, K103N, L90M, dans les quasispecies minoritaires: seuil de discrimination 0.01 – 0.2% décroissance initiale CV et résistance

29. Metzner KJ, AIDS 2007, 21 présence de variants R chez 7/15 pts avant ART (46.7%) sélection rapide de variants R chez 6/15 pts (40%) indépendamment de l’existence de virus R avant ttmt % (±valeur absolue) augmente malgré diminution CV 2/6 pts rapportent une mauvaise adhérence décroissance initiale CV et résistance

30. décroissance initiale CV et résistance Metzner KJ, AIDS 2007, 21 M184V K103N

31. Metzner KJ, AIDS 2007, 21 facteurs prédictifs de cette sélection décroissance initiale CV et résistance

32. conclusion • 1/ la diminution de la charge virale dépend • de la CV pré-thérapeutique (difficile à modifier) • du traitement (combinaisons, puissance, cibles) 2/sélection de mutations possible à l’initiation du traitement, dépendante de la vitesse de décroissance de la charge virale valeur pronostique favorable d’une décroissance rapide de la CV après initiation thérapeutique qui semble associée à une réponse durable - puissance antivirale de la combinaison - observance/tolérance - pharmaco - non-sélection de résistance