Impetigobehandling i almen praksis

1. Impetigobehandling i almen praksis Forskningstræningsopgave Februar 2008 af Anders Gramstrup Lyck & Hans Jacob Lausten-Thomsen

2. Impetigobehandling i almen praksis • Er behandling med peroral azithromycin bedre end behandling med topisk fusidinsyre ved impetigo hos børn? • Hvad er den bedste behandling af impetigo i almen praksis?

3. Impetigo • Impetigo contagiosa er en smitsom hudinfektion, som i særlig grad rammer børn. • Streptococcus pyogenes, • Staphylococcus aureus • Traditionelt opdeler man infektionen i primær og sekundær • Diagnosen impetigo er en klinisk diagnose,

4. Impetigobehandling i almen praksis • Impetigo contagiosa non bullosa, der typisk rammer ansigtet eller ekstremiteterne. Denne form udgør ca. 75 % af tilfældene. • Impetigo contagiosa bullosa udgør ca. 25 % af tilfældene og rammer i højere grad truncus.

5. Impetigobehandling i almen praksis • Til trods for lidelsens hyppighed, hersker der fortsat tvivl om den optimale behandling. • Anbefalingerne har indbefattet såvel antiseptisk som antibiotisk men en egentlig evidensbaseret behandling foreligger ikke.

6. Impetigobehandling i almen praksis • Søgning i Pubmed, oktober 2007 med søgeordene impetigo, treatment og limit til metaanalyser: • Koning S et al.: Interventions for impetigo, Cochrane Database Syst Rev. 2004. • George A, Rubin G: A systematic review and meta-analysis of treatments for impetigo, Br J Gen Pract. 2003 Dec;53(497):974.

7. Cochrane, 2003 • Søgning i MEDLINE (1966 til 2003), EMBASE (1980 til 2000), Cochrane Central Register of Controlled Trials(2002), og Skin Group Specialised Trials Register(2002). • Yearbook of Dermatology og Yearbook of Drug Therapy blevet gennemlæst for relevante artikler i perioden 1938 til 1966 og 1949 til 1966 henholdsvis.

8. Cochrane, 2003 • Inklusionskriterierne for de indgående studier: randomiseret studie omhandlende en hvilken som helst intervention – antibiotika, topisk eller systemisk, antiseptik eller anden behandling. • Inkluderede patienter skulle have diagnosen impetigo – diagnosticeret klinisk ved en læge, eventuelt bekræftet ved bakteriologisk dyrkning.

9. Cochrane, 2003 • Studierne var af betydeligt varierende karakter: • 38 forskellige behandlinger fordelt på 20 forskellige per os behandlinger og 18 forskellige topiske behandlinger. • Betydelige designforskelle mellem studierne. • Klare forskelle i de inkluderedes alder, ligesom adskillige studier inddrog patienter med andre hudinfektioner og sekundær impetigo.

10. Cochrane, 2003 • Sammenligning mellem to forskellige perorale behandlinger (25 studier) • Peroralt antibiotikum og et topisk antibiotikum (22 studier). • To studier undersøgte effekten af antiseptisk behandling. • Fem placebokontrollerede undersøgelser. • Outcome: Klinisk heling af læsionerne efter en uges behandling.

11. Non-bulløs impetigo Topisk behandling • Tre forskellige antibiotika som topisk behandling:mupirocin, fusidinsyre og bacitracin. • Mupirocin er undersøgt overfor placebo i tre studier, hvor behandlingsresponset var signifikant bedre end placebo. • Det samme gjaldt fusidinsyre i det ene studie, hvor det er undersøgt overfor placebo.

12. Non-bulløs impetigo • 2 studier sammenligning mellem topisk antibiotika og antiseptisk behandling. • Et studie viste ingen signifikant bedre effekt af bacitracin overfor klorhexidin. • Et dansk studie viste tendens til bedre respons for fusidinsyre undersøgt overfor brintoverilte, men ikke signifikans. • Metaanalyse af de to studier afslører signifikant bedre effekt af antibiotika end antiseptik.

13. Non-bulløs impetigo • Tolv studier sammenlignede effekten af to forskellige topiske antibiotika. • Ti forskellige sammenligninger, hvor mupirocin overfor fusidinsyre var den hyppigste med fire sammenligninger. • Der fandtes her ingen forskel i behandlingseffekten mellem de to antibiotika.

14. Non-bulløs impetigo • Sammenligning mellem topisk og peroral antibiotikum er foretaget i 16 studier. Heraf sammenlignede 10 studier mupirocin med erythromycin, hvor mupirocin viste signifikant bedre respons. • Mupirocin er undersøgt overfor andre antibiotika – dicloxacillin, cephalexin og ampicillin, hvor der ikke er påvist nogen forskel i behandlingsresultatet.

15. Non-bulløs impetigo • Fusidinsyre har i et enkelt studie vist sig bedre end erythromycin, men ikke bedre end cefuroxim. • Bacitracin var signifikant dårligere end peroral cephalexin i et enkelt studie og ligeværdigt med penicillin og erythromycin i to andre studier.

16. Non-bulløs impetigo Peroral behandling • Cephalosporiner 11 studier. I 7 af disse er et cephalosporin undersøgt overfor en anden type antibiotika, men der fandtes kun signifikant forskel i et tilfælde, nemlig at cefuroxim er bedre end erythromycin. • 4 studier sammenlignede forskellige cephalosporiner, men der fandtes ingen forskel mellem cephalexin, cefdinir, cephadroxil og cefaclor.

17. Non-bulløs impetigo • Erythromycin er i to studier vist at have en bedre effekt end penicillin. Denne forskel kunne ikke vises i fire andre studier. • Et enkelt studie viste ingen forskel i outcome mellem azithromycin og erythromycin. • Amoxicillin med clavulansyre er i et studie vist at have bedre effekt end amoxicillin alene, men i et andet studie var effekten ligeværdig mellem amoxicillin med clavulansyre og fleroxacin.

18. Non-bulløs impetigo • Cloxacillin er i to studier vist at have signifikant bedre effekt end penicillin. • To fluorquinoloner er sammenlignet i et enkelt lille studie, hvor man ikke kunne påvise forskel mellem lormefloxacin og norfloxacin.

19. Bulløs impetigo • Et enkelt studie har undersøgt effekten af topisk behandling på bulløs impetigo. • Fusidinsyre var signifikant bedre end både neomycin/bacitracin og kloramfenikol. • Ingen forskel mellem neomycin/bacitracin og kloramfenikol. • Samme studie fandt ikke forskel i effekten mellem peroral erythromycin og topisk fusidinsyre, men peroral erythromycin signifikant bedre end topisk neomycin/bacitracin og kloramfenikol.

20. Sekundær impetigo • To studier refereres som at have undersøgt sekundær impetigo for sig. • Et af disse undersøgte topisk behandling: Signifikant bedre effekt af betamethason og gentamycincreme end med gentamycincreme alene. • I et andet studie fandtes ingen forskel i effekten mellem peroral behandling med henholdsvis cephalexin og enoxacin.

21. Bivirkninger • Bivirkninger er anført i varierende grad fra studie til studie. Nogle studier har slet ikke medtaget bivirkninger. • To hovedgrupper af bivirkninger: • Topisk behandling: Typisk kløen eller brændende fornemmelse. • Peroral behandling: GI-symptomer -typisk mavesmerter, kvalme, diarre, opkastninger.

22. Metaanalyse af George and Rubin, 2003 • Databasesøgning i august 2002 ved anvendelse af Cochrane highly sensitive randomised controlled trial søgefunktionen, kombineret med impetigo som MeSH betegnelse og søgeord. • Søgt i MEDLINE (1966-2002) , EMBASE (1980-2002), CINHAL (1982-2002) samt i Cochrane Controlled Trials Register, NHS Natinal Research Register, NHS R&D register samt Clinical Evidence, Bandolier og Drugs and Therapeutics Bulletin. • Ikke- publiceret materiale fra medicinalindustrien.

23. Metaanalyse af George and Rubin, 2003 • Inklusionskriterierne: • Randomiserede kontrollerede undersøgelser af bulløs eller non-bulløs impetigo. • Udkomme i form af helbredelse eller symptomlindring skulle være registreret. • Som i Cochrane reviewet inkluderet studier, som også medtog andre sygdomme end impetigo i fald det var muligt at isolere data vedrørende impetigo.

24. Metaanalyse af George and Rubin, 2003 • I modsætning til Cochrane reviewet har man ikke medtaget studier, hvor patienterne udvalgtes på baggrund af et positivt dyrkningssvar eller udelukket på baggrund af et negativt svar, • Kun engelsksprogede studier

25. Metaanalyse af George and Rubin, 2003 • 359 artikler af hvilke 112 lod til at overholde inklusionskriterierne, hvorfor de blev gennemlæst. • 40 artikler kunne indgå, og efter yderligere kritisk gennemgang udvalgtes de 16 lødigste artikler. • Af de 16 artikler indgår 14 i Cochrane reviewets gennemgang.

26. Metaanalyse af George and Rubin, 2003 Topisk behandling versus placebo • Tre studier - det ene studie sammenlignede fusidinsyre med placebo, et andet mupirocin og det tredje gentamycincreme. • De to første studier viste hver statistisk signifikant bedre respons end placebo, mens det sidste ikke fandt forskel. • Metaanalyse af resultaterne viser, at topisk behandling er mere effektiv end placebo.

27. Metaanalyse af George and Rubin, 2003 Topisk behandling versus peroral behandling • Fire studier - tre sammenlignede peroral erythromycin med topisk bacitracin eller mupirocin. • En metaanalyse af de tre erythromycinstudier favoriserede topisk behandling, men forskellen var ikke helt signifikant • Inddragelse af det fjerde studie, som sammenlignede cephalexin med bacitracin og mupirocin frembragte statistisk signifikant heterogenicitet af studierne. • Metaanalysen favoriserede atter topisk behandling, men igen ikke-signifikant

28. Metaanalyse af George and Rubin, 2003 Mupirocin versus fusidinsyre • Fire studier indgik heri. • Der fandtes ikke statistisk heterogenicitet . • Metaanalysen viste ikke forskel mellem de to behandlinger

29. Metaanalyse af George and Rubin, 2003 Perorale behandlinger • To studier: Det ene viste ingen forskel i effekten af henholdsvis amoxicillin med clavulansyre og cephaclor. • Det andet sammenlignede tre antibiotika, penicillin, erythromycin og cephalexin. • Penicillin var utilstrækkeligt som behandling, cephalexin var mest effektivt, men erythromycin næsten lige så effektivt.

30. Publicerede undersøgelser siden 2004 • Kuniyuki S, Nakano K, Maekawa N, Suzuki S. Topical antibiotic treatment of impetigo with tetracycline.The Journal of Dermatology 2005 Oct;32(10):788-92. • Ene behandlingsarm indbefattede topisk tetracyklin påført tre gange daglig. • Anden behandlingsarm samme behandling tillagt peroralt antibiotikum i form af cefdinir, minomycin eller fosfomycin.

31. Topical antibiotic treatment of impetigo with tetracycline: • Rationalet bag valget er den stigende prævalens af meticillin resistente Staphylococcus aureus, MRSA, som blev isoleret i godt halvdelen af dyrkningerne. • Helbredelse eller remission hos alle 49 patienter. • Ingen signifikant forskel i hverken helbredelsesratio eller remissionsratio mellem de to behandlingsarme.

32. Diskussion • Ikke muligt ud fra den eksisterende litteratur at besvare det spørgsmålet om topisk behandling med fusidinsyre er bedre end peroral azithromycin ved impetigo. • Det direkte sammenlignende studie er ikke lavet endnu.

33. Diskussion: • Stor heterogenicitet. • Forskellig antibiotikapolitik landene imellem • Forskellige resistensmønste regionalt • Antibiotika som ikke markedsføres i Danmark (topisk gentamycin og tetracyklin, peroral cephaclor, cephadroxil og cephdinir) • Heterogenicitet vanskeliggør klare konklusioner i metaanalyserne.

34. Diskussion: • Sygdommens naturlige forløb er kun dårligt og ufuldkomment beskrevet, og man kender ikke den spontane helbredelsesrate. • Der findes kun fem placebo-kontrollerede undersøgelser af impetigo. Etisk dubiøst.

35. Diskussion: • Metaanalyse viser at topisk antibiotisk behandling med fusidinsyre og mupirocin er bedre end antiseptisk behandling. • Der er ligeværdighed i effekten af de to topiske antibiotika. • Antiseptiske midler er mindre effektive end topisk antibiotisk behandling, og har muligvis slet ikke effekt anvendt som monoterapi. • Rationale bag nedbringelse af bakteriemængden, ligesom det vil kunne hjælpe til hindring af smitte.

36. Diskussion: • Såvel patienter og pårørende som lægen kan have en intuitiv fornemmelse af, at læsioner involverende flere regioner på kroppen behandles bedst med peroral medicin. • Ingen holdepunkter i litteraturen for denne opfattelse af, at peroral antibiotisk behandling er bedre end topisk behandling med fusidinsyre eller mupirocin.

37. Diskussion: • Complianceproblem: Topisk behandling kan være besværlig, upraktisk, tidskrævende og kostbar, hvis der er tale om store læsioner. • I sådanne tilfælde vil mange nok vælge peroral behandling af ovennævnte årsager. • DK: Cephalosporiner, makrolider eller penicillinasestabilt penicillin.

38. Diskussion: • Cephalosporiner ikke et attraktivt valg i praksis, da det er et bredspektret antibiotikum, optages dårligt fra mave-tarmkanalen og jf. ovenstående ikke er mere effektivt. • Dicloxacillin fås ikke længere i miksturformulering, men kun som kapsler, der ikke kan knuses, hvilket vanskeliggør behandlingen af mindre børn hermed. • Makroliderne azithromycin og erythromycin er ligeværdige målt på effekt. • Forskelle i administration og bivirkningsfrekvens, som vil kunne tale for anvendelse af azithromycin hos børn.

39. Diskussion: • Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF): • Antiseptisk behandling til milde tilfælde, eventuelt fusidinsyre, men generelt tilrådes det ikke grundet resistensinducering. • Peroral behandling: Dicloxacillin og ved penicillinallergi, clarithromycin.

40. Diskussion: • DK: Tradition for smalspektrede antibiotika. • Ud fra et økologisk synspunkt synes dette fornuftigt • Den anbefalede antibiotikapolitik kan ikke siges at være mere end delvist baseret på regulære undersøgelser af behandlingseffektivitet. • Resultat af mikrobiologiske og farmakologiske overvejelser, herunder ønsket om at fastholde en restriktiv antibiotikapolitik.

41. Diskussion: • Undgå eller i hvert fald minimere antallet af MRSA, som visse steder i udlandet volder sundhedssystemerne store problemer. • I Danmark fortsat en lav frekvens af MRSA, om end de seneste år har vist en bekymrende stigende tendens, også hos patienter uden for hospitalerne.

42. Konklusion: • Ingen evidens for behandling af impetigo med antiseptika. • God evidens for, at topisk antibiotika (mupirocin eller fusidinsyre) er ligeså effektiv som peroral antibiotisk behandling af impetigo. • Ikke tilstrækkelig evidens på området til at konkludere, at peroral antibiotika er bedre end topisk antibiotika ved udbredt impetigo. • Af praktiske årsager kan peroral behandling være at foretrække ved større læsioner.

43. Konklusion: • Ingen forskel i behandlingseffektivitet mellem peroralt makrolid, cephalosporin og penicillinasestabilt penicillin. • Såfremt peroral behandling påbegyndes, kan pris, administrationsform og bivirkningsfrekvens være udslagsgivende for valget.

44. Peroral azithromycin vs. topisk fusidinsyre som behandling af impetigo hos børn • Formålet er at teste hypotesen: • Peroral antibiotisk behandling med azithromycin er ikke bedre end topisk appliceret fusidinsyre ved impetigo hos børn.

45. Peroral azithromycin vs. topisk fusidinsyre som behandling af impetigo hos børn • Design: Dobbelt-blindet randomiseret kontrolleret studie. • Deltagerne: Børn, som klinisk har fået stillet diagnosen impetigo af en læge, og som ikke opfylder nogle af følgende eksklusionskriterier:

46. Peroral azithromycin vs. topisk fusidinsyre som behandling af impetigo hos børn • Alder over 16 år eller under 2 år, påvirket almentilstand, behandling med antibiotika, systemisk eller topisk, indenfor 48 timer, immuninkompetance - kongenit, akkvisit eller iatrogen, febrilia >38,5, kendt overfølsomhed for de pågældende antibiotika eller indholdsstoffer, tegn på involvering af dybereliggende strukturer, hvis informeret samtykke ikke kan opnås samt sekundær impetigo.

47. Peroral azithromycin vs. topisk fusidinsyre som behandling af impetigo hos børn • Opfølgningskonsultationer efter henholdsvis 7, 14 og 28 dage. • Til afklaring af eventuel antibiotikaresistens udføres ved 1. konsultation podning fra to typiske repræsentative læsioner.

48. Peroral azithromycin vs. topisk fusidinsyre som behandling af impetigo hos børn • Udbredelsen registreres ved hver konsultation: • Antal afficerede regioner (hoved, arm, arm, ben, ben, torso front, torso ryg), ligesom læsionernes samlede areal estimeres. • Komplet remission defineres som værende fravær af skorpedannelse og hudrødme/rubor samt tilstedeværelse af tør og intakt hud.

49. Peroral azithromycin vs. topisk fusidinsyre som behandling af impetigo hos børn • Efter randomisering udleveres behandlingspakken, som indeholder enten placebocreme og azithromycinmikstur 40 mg/ml eller fusidincreme 2 % og placebomikstur. • Såvel placebomikstur som placebocreme adskiller sig ikke i lugt, smag, konsistens eller farve fra de aktive formuleringer.

50. Peroral azithromycin vs. topisk fusidinsyre som behandling af impetigo hos børn • Patienten eller pårørende instrueres herefter i at tage 0,25 ml/kg mikstur dagligt i tre dage, dog højest 12,5 ml dagligt, samt at smøre cremen på alle elementer 3 gange dagligt i 14 dage eller indtil samtlige elementer er væk. • Ved opfølgningskonsultationerne registreres atter antal afficerede regioner, estimat af samlet elementareal, bivirkninger samt eventuelle brud på protokollen (antibiotika modtaget i anden sammenhæng)