IL MODERNO APPROCCIO AL PAZIENTE CON MALATTIA DA DEPOSITO DI URATO

1. IL MODERNO APPROCCIO AL PAZIENTE CON MALATTIA DA DEPOSITO DI URATO LA GOTTA E L’ IPERURICEMIA Caluso 20.4.13 Dr.Maurizio Mondavio Ambulatorio di Reumatologia/Osteoporosi Studio Centocannoni Casa di Cura S.Anna ALESSANDRIA CASALE MONFERRATO

2. “ Comincerò dall’inizio. Anche se l’inizio non è mai dove si pensa …” Diane Setterfield “The thirteenth tale”

3. Agenda • Le artriti microcristalline • Gotta ed iperuricemie • Farmaci che inducono iperuricemia • Manifestazioni cliniche: gotta acuta • Diagnosi • Terapia dell’attacco acuto • Gotta cronica • La gestione del paziente con iperuricemia • I farmaci ipouricemizzanti • Sintesi

4. ALGORITMO DELLE ARTRITI Valutazione del numero di articolazioni coinvolte Impegno poliarticolare Impegno oligoarticolare Escludere Spondiloartrite/Psoriasi Artrite reattiva -HLA B27 Escludere Artrite Reumatoide: -fattore reumatoide, anti-CCP - indagini strumentali Escludere Artrite in corso di connettivite: -ANA, C3, C4 Escludere artrite microcristallina - artrocentesi per ricerca cristalli Escludere artrite settica - artrocentesi per esame colturale Artriti Indifferenziate

5. ARTRITI MICROCRISTALLINE • Artriti legate alla formazione di cristalli* nelle articolazioni per effetto di un eccesso di soluti, ma anche per • la riduzione di alcuni inibitori naturali presenti nei tessuti che sono in grado di contrastare il processo* • Le principali forme di artrite microcristallina sono: • gotta (cristalli di urato monosodico) • condrocalcinosi (cristalli di pirofosfato di calcio) • artropatia da idrossiapatite (cristalli di fosfato • ossalosi(ossalato di calcio) • basico di calcio = idrossiapatite) • lipidi(colesterolo) e steroidi

6. Fattori coinvolti nella formazione dei microcristalli nelle artropatie

7. Cristalli: perché si formano ? Eccesso di soluti (es. acido urico > 6.8 mg/dl) Formazione dei microcristalli (temperatura, pH, biochimica del tessuto) Precipitazione nell’ambiente sinoviale Liberazione dei cristalli nel liquido sinoviale Flogosi

8. Gotta ed Iperuricemia La Gotta è una malattia causata da un disordine del metabolismo purinico e caratterizzata da attacchi ricorrenti di artrite e depositi di cristalli di acido urico a livello articolare, periarticolare e viscerale L’iperuricemia è il marker biochimico e il prerequisito fondamentale della gotta tuttavia l’iperuricemia non significa gotta e può rimanere una condizione asintomatica (1:10) La gotta è una malattia del maschio adulto, e solo nel 5% dei casi colpisce le femmine, per lo più in età post-menopausale

9. Metabolismo dell’acido urico Nei soggetti normali il pool dell’acido urico è di circa 1200 mg (500-1300). L’acido urico si trova in forma ionizzata (urato) al pH fisiologico (7.4) Deriva prevalentemente dalle purine endogene (metabolismo acidi nucleici) ed esogene (alimentazione) I livelli sierici dell’acido urico sono bassi nell’infanzia e aumentano dopo la pubertà raggiungendo valori compresi tra 2.2 e 7.5 mg/dl nei maschi adulti e nella donna in post-menopausa e tra 2.1 e 6.6 nelle femmine in età pre-menopausale perché gli estrogeni aumentano la clearence renale dell’acido urico

10. METABOLISMO DELLEPURINE E… Ribosio 5P + ATP 1 5 fosforibosilpirofosfato (PRPP) + glutamina 2 5 fosforibosilamina Acidi nucleici Acidi nucleici Glicina Glutamina Ac formico CO2 Ac aspartico Ac inosinico (IMP) Acido guanilinico (GMP) Acido adenilinico (AMP) 3 3 3 4 Inosina Adenosina 9 Guanosina 8 8 5 5 5 PRPP + PRPP + PRPP + Guanina Ipoxantina Adenina 6 Xantina 7 6 Acido urico …VIE DI RECUPERO 10 4 VIA DI RECUPERO VIE DI RECUPERO 1) PRPP-sintetasi; 2) amido-fosforibosi transferasi; 3) 5’nucleotidasi; 4) adenosina deaminasi; 5) nucleoside fosforilasi; 6) xantinossidasi; 7) guanasi; 8) ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi; 9) adenina fosforibosil-transferasi; 10) inosina mono-fosfato deidrogenasi

11. ACIDO URICO Struttura 3D dell ‘Acido Urico Degradazione di proteine aminoacidi (Glu, Gly, Asp) Fruttosio ATP Fruttochinasi AMP ADP IMP Fruttosio-1-Fosfato Degradazione di Acidi Nucleici ipoxantina PURINE A e G Xantina Ossidasi Xantina Ossidasi xantina Xantina Ossidasi Acido Urico

12. 2/3 sono escreti con le urine (escrezione renale): L’acido urico è filtrato tutto a livello glomerulare, riassorbito nel tubulo prossimale (mediante trasportatori specifici – es. URAT 1) , secreto e riassorbito di nuovo parzialmente nella porzione distale del tubulo prossimale, nella porzione ascendente dell’ansa di Henle e nei dotti collettori. I normali valori di uricuria sono tra 300 e 600 mg/24h 1/3 è degradato nell’intestino da batteri forniti di uricasi (degradazione intestinale) Metabolismo dell’acido urico

13. SINTESI ENDOGENA PURINE ALIMENTARI AC. NUCLEICI TISSUTALI 700 mg 200 mg 100 mg POOL MISCIBILE 1000 mg ELIMINAZIONE BILANCIO dell’ACIDO URICO RENALE 300-600 mg INTESTINALE 100-200 mg

14. Approccio diagnostico all’iperuricemia Iperuricemia Uricosuria (dopo 3 giorni di dieta povera di purine) >600 mg/die (iperescrezione) 300-600 mg/die (normo-escrezione) <300 mg/die (ipoescrezione) Iperproduzione primitiva o secondaria Iperproduzione e/o ridotta clearence renale Ridotta clearence renale primitiva o secondaria

15. Classificazione delle iperuricemie e della gotta

16. Farmaci e sostanze che possono indurre iperuricemia CANTLEAP C iclosporina A lcool N - Acido nicotinico T iazidici L asix ed altri diuretici dell’ansa E tambutolo A cido acetilsalicico a basse dosi P irazinamide

17. Manifestazioni cliniche Iperuricemia asintomatica Artrite Gottosa Acuta Gotta Intercritica Gotta Cronica tofacea Artropatia uratica cronica Nefropatia gottosa Nefrolitiasi

18. Iperuricemia asintomatica Condizione in cui l’uricemia è elevata ma non sono ancora comparsi attacchi artritici acuti o tofi Meno del 10% dei soggetti con iperuricemia sviluppano la gotta. Il rischio di nefrolitiasi aumenta nell’iperuricemia ed è direttamente correlato con l’entità dell’uricosuria

19. Artrite gottosa acuta Artrite acuta il cui evento patogenetico centrale è rappresentato dalla risposta infiammatoria cellulare alla precipitazione intraarticolare dei microcristalli di acido urico (urato monosodico) Nei maschi con gotta primitiva idiopatica il primo attacco si ha in genere nella 4°-5° decade dopo 20-30 anni di iperuricemia Il primo episodio è in genere monoarticolare e nel 50% dei casi è interessata la prima articolazione MTF (altre articolazioni: tibio-tarsica, ginocchia, polso)

20. Caratteristiche cliniche dell’attacco gottoso tipico: Generalmente la sintomatologia inizia di notte con dolore ingravescente e iperestesia (insopportabile contatto con le lenzuola) Articolazione MTF arrossata, calda, tumefatta. Dopo accesso gottoso all’alluce può insorgere prurito e desquamazione fine. Nelle altre sedi sintomatologia attenuata Sintomi sistemici e segni che possono associarsi: febbre, cefalea, leucocitosi, aumento della VES Risoluzione spontanea in media nel giro di 5-10 giorni senza esiti funzionali (se si protrae più a lungo rivalutazione del pz.)

21. Artrite gottosa acuta Gli attacchi acuti sono caratterizzati da marcato dolore, tumefazione ed arrossamento della articolazione

22. Attacco acuto • Il cristallo di urato MS è riconosciuto come “danger signal” • La risposta è orchestrata da NALP3 (recettore intracellulare) • Si forma un complesso multiproteico (inflammasoma) che porta • all’attivazione della caspasi-1 • La caspasi attiva la citochina pro-infiammatoria IL1β • Si formano altre citochine attive (TNF, IL-6) che sostengono • l’attacco acuto

23. IL CRISTALLO DI URATO COME STIMOLO FLOGOGENO TNF α, IL-6 Inflammasoma IL- 1β

24. ECOTOMOGRAFIA NELL’ATTACCO ACUTO DI GOTTA

25. Monitoraggio ecografico

26. Fattori scatenanti Sforzi fisici prolungati Traumi articolari Eccessi alimentari/digiuno protratto Abuso di alcool la birra è associata ad un maggiore rischio di iperuricemia rispetto a vino e superalcolici, probabilmente a causa del suo elevato contenuto di guanosina Farmaci (i.e. diuretici, terapia ipouricemizzante) Interventi chirurgici

27. ARTROCENTESI

28. Gotta: analisi del liquido sinoviale I cristalli di urato monosodico sono visibili con la forma ad ago. Si ritrovano all’interno delle cellule fagocitiche ed hanno una birifrangenza intensa -

29. Diagnosi Clinica Esami di Laboratorio: indici di flogosi, uricemia, uricosuria/24h Esame del liquido sinoviale: liquido infiammatorio con cristalli di urato monosodico Diagnostica per immagini: Rx, ECT, TC, RMN Ecotomografia articolare: Doppio contorno, aggregati iperecogeni, tempesta di neve, power-doppler; Definizione dei tofi gottosi; Anche nel 17-25% delle iperuricemie asintomatiche e nei gottosi nel 9% delle articolazioni esenti da segni clinici di flogosi

30. Ecotomografia articolare: il doppio contorno

31. Ecotomografia articolare: il tofo gottoso

32. Fattori che riducono la solubilità dell’urato monosodico Concentrazione >7 mg/dl* Diminuzione temperatura (facilità dell’accesso gottoso nelle articolazioni periferiche) pH acido Riduzione di sostanze capaci di mantenerlo in forma solubile (proteoglicani) * Il limite di solubilità dell’urato monosodico nel plasma è 6,8 mg/dl a 37° e si riduce considerevolmente con la diminuzione della temperatura (4.5 mg/dl a 30°)

33. Uricemia durante l’attacco acuto Il dosaggio plasmatico dell’acido urico durante l’attacco acuto non è diagnostico in quanto l’uricemia può essere aumentata, normale o addirittura inferiore alla norma. Aumento del pool dell’acido urico? Aumento dell’acido urico nell’articolazione ? Aumento dell’escrezione urinaria ? Il riscontro di uricemia normale o bassa inoltre potrebbe essere in rapporto alla terapia ipouricemizzante. Fattore determinante dell’attacco è rappresentato dalla precipitazione nella cavità articolare dell’acido urico sotto forma di cristalli di urato monosodico che dipende dai precedenti valori dell’uricemia e da fattori fisico-chimici locali

34. RACCOMANDAZIONI EULAR 2006: Diagnosi Zhang W, Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301-11

35. Diagnosi differenziale *

36. TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 1 Terapia personalizzata (comorbidità, contesto clinico e fattori scatenanti) Colchicina Fans/Coxib Cortisonici Terapia di combinazione Ghiaccio (?)

37. TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 2 E’ il primo attacco? Gottoso noto con/senza terapia ipouricemizzante in corso? Usa farmaci che possono causare iperuricemia? Insufficienza renale o diabete? Intervento chirurgico recente? Trauma articolare? Digiuno/Eccessiva alimentazione? Alcoolici?

38. TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 3 Colchicina 1 granulo da 1 mg Dopo 2 ore 0.5 mg da proseguire ogni 12 ore fino alla risoluzione dell’attacco oppure 0.5 mg ogni 2 ore fino all’insorgenza di effetti collaterali gastrontestinali Aggiustamento dose se IRC Interazione con altri farmaci inibitori CYP450 e pGlicoproteina o riduzione assorbimento (diarrea) Monitoraggio esami laboratorio (emocromo, epatici, renali, CK)

40. INTERAZIONI DELLA COLCHICINA antiaritmici (digossina), antibiotici (claritromicina e eritromicina), antimicotici (fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo), antiretrovirali (amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, ritonavir e saquinavir), calcio-antagonisti (diltiazem e verapamil), fibrati (fenofibrato e gemfibrozil), immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus), statine (atorvastatina, fluvastatina, pravastatina e simvastatina), succo di pompelmo

41. TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 4 Fans e Coxib: efficacia sovrapponibile Diclofenac, naproxene, indometacina Etoricoxib Associare PPI se necessario Controindicazioni

42. TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 5 • Cortisonici per os/i.m. o per via intrarticolare • - Prednisone o metilprednisolone • 0.5 mg/kg per 7-10 gg oppure • Per 5 gg poi riduzione per 7 gg • - Cortisonici depot per via intrarticolare • Monodose elevata per via im • Triamcinolone 60 mg i.m. poi proseguire per os

43. TERAPIA DELL’ATTACCO ACUTO 5 Canakimumab: Anticorpo monoclonale anti IL1β Registrato UE Monodose 50 mg Indicazioni: Gottosi refrattari alla terapia convenzionale (almeno 3 attacchi annuali di gotta)

44. “La Berceuse” Vincent van Gogh 1889

45. Gotta intercritica Condizione in cui il paziente ritorna del tutto asintomatico che si verifica durante i periodi intercorrenti tra un attacco gottoso e l’altro. E’ presente (se non trattata) l’iperuricemia! Dopo il primo attacco: alcuni pazienti non presentano più attacchi artritici (7%) la maggior parte presenta nuovi attacchi nel primo anno (62%) altri presentano attacchi negli anni successivi (31%)

46. Gotta cronica tofacea: Nei pazienti non trattati la formazione dei tofi rappresenta l’evoluzione naturale della gotta. Oggi, meno del 20% dei pazienti va incontro ad artrite cronica tofacea I tofi sono formati da ammassi di cristalli di urato monosodico immersi in una matrice amorfa. Si presentano come tumefazioni nodulari, asimmetriche, indolenti. La cute è tesa, lucida, sottile e può ulcerarsi con emissione di materiale biancastro, gessoso

47. Tofi gottosi I tofi si formano anche a livello della cartilagine auricolare e sono stati descritti anche a livello della sclera, cornea, pericardio, valvole cardiache, laringe e corpi cavernosi Le sedi dove più frequentemente si formano i tofi sono le articolazioni e le strutture periarticolari (tendini, guaine, borse)

48. Gotta cronica Deposizione di cristalli di urato in una massa nota come “tofo”. I tofi distruggono la articolazione e l’osso adiacente.

49. Artropatia uratica cronica Ogni articolazione può essere interessata dall’artrite cronica tofacea ma le più frequentemente colpite sono quelle degli arti inferiori e delle mani Gli attacchi artritici diminuiscono di frequenza e intensità ma il lento deposito dei tofi può portare a distruzione dell’articolazione con limitazione funzionale e deformità permanenti

50. Indagini radiologiche La radiologia tradizionale è scarsamente contributiva durante i primi attacchi di gotta L’artropatia gottosa cronica è caratterizzata da lesioni che prese singolarmente sono relativamente aspecifiche: riduzione dell’interlinea articolare osteofitosi esuberanti erosioni ad ampio raggio formazioni geodiche estese e polimorfe, centrali o periferiche, marginali o subcondrali