Prenez le pas sur la Goutte

1. Prenez le pas sur la Goutte Jean Granel le 17 février 2011

2. IMAGERIE POPULAIRE DE LA GOUTTE • Maladie «vieillotte», peu scientifique : Au 19éme siècle elle était responsable de tous les maux (goutte remontée) • Méritée car liée aux excès alimentaires et à la débauche • Bénigne • Problème résolu depuis la découverte du Probénécide (1950) et de l’Allopurinol (1963)

3. LA GOUTTE • Due au dépôt de cristaux d’urate de sodium dans les articulations • Résultant d’une hyperuricémie chronique • Parfois négligée, car considérée comme peu grave et liée aux excès alimentaires (donc méritée!) La goutte est l’arthrite la plus fréquente chez l’homme Sa fréquence augmente Les goutteux ont une mortalité cardiovasculaire élevée La goutte est une maladie curable

4. les radios de M. Bonvivant et de Mme Polyarthrite ont-elles été mélangées ? Images : Thomas Bardin.

5. LA GOUTTE PEUT ÊTRE GRAVE Images : Thomas Bardin.

6. LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE DES GOUTTEUX EST AUGMENTÉ • L’hyperuricémie est un facteur de risque cardiovasculaire : • L’hyperuricémie précède l’HTA et le syndrome métabolique chez l’homme et les induisent chez l’animal. • L’hyperuricémie est un facteur prédictif d’apparition et d’aggravation de néphropathies et induit des lésions rénales chez l’animal. • Le risque d’IDM chez le goutteux est multiplié par 2 à 3, même après ajustement pour les facteurs de risque associés (HTA, diabète de type 2, hyperlipidémie et obésité sont fréquents chez les goutteux). Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009

7. Monsieur Bonvivant, 45 ans, VRP, 95 Kg, fumeur • Présente pour la 2°fois une douleur aigue avec gonflement du gros orteil droit depuis 48 heures (le premier épisode remonte à 5 ans). • L’épaule droite est douloureuse depuis 3 semaines (après un peu de bricolage). • Il avoue bien manger (abats, fruits de mer, vin, apéro le soir) et il boit du coca la journée. • Il ne pratique pas d’activité sportive • Son père et son frère ont du psoriasis • L’uricémie dosée le matin même est à 43 mg/l Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009

8. Monsieur Bonvivant, 48 ans, VRP, 95 Kg, fumeur Vous pensez à une crise de goutte. • L’uricémie à 43 mg/l écarte ce diagnostic ? • Vous contrôlez l’uricemie dans 8 jours ? dans 14 jours ? • Et le psoriasis familial ? • Qu’elle relation de la douleur de l’épaule ? • Prévoyez vous une échographie ? laquelle ? Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009

9. EPIDEMIOLOGIE • 1 à 2 % des adultes des pays industrialisés sont touchés 1-3 • Prévalence de 1,4% en médecine générale au Royaume-Uni 2 • En comparaison, la prévalence de la Polyarthrite Rhumatoïde est de 0.5 à 1 % 4 • L’arthrite la plus commune chez l’homme • En France, on estime le nombre de goutteux entre 600 000 et 800 000. 1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. , 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. , 3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y and Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136.

10. ÉVOLUTION DE LA GOUTTE Intensité de la douleur Hyperuricémie Crises de Goutte récurrentes Goutte installée Goutte installée Les crises deviennent plus longues et plus sévères 1ère crise aiguë Temps Asymptomatique Cette période peut durer 5 ans ou plus Pas d’AMM des Hypo-uricémiants L’intervalle entre 2 crises se raccourci Adapté de “Gout. Risk Factors, Diagnosis and Treatment. Disponible sur Internet: http://knol.google.com/k/gout

11. CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE • Inflammation aiguë, mono-articulaire, récurrente extrêmement douloureuse, à début brutal • La MTP du gros orteil est le site le plus classique (Podagre) • Gonflement, rougeur et chaleur de l’articulation atteinte • Crises à début nocturne ou tôt le matin • Crises cessant dans les 7 à 10 jours sans traitement • Desquamation en peau d’oignon Image : Dr Anne-Kathrin Tausche

12. CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE TABLEAU CLINIQUE : CRISES DE GOUTTE

13. LOCALISATION DE LA GOUTTE • Localisations • Articulation métatarso-phalangienne du premier orteil (Podagre * : environ 50 % crise initiale) • Pied, cheville, genou • Poignet • Articulations des doigts (chez les personnes âgées et chez les patients dont la goutte est ancienne) • Olécrane (coude) • Une douleur de l’épaule ou de la hanche n’est presque jamais goutteuse même en cas d’hyperuricémie • * Les crises sont typiquement mono-articulaires. Elles peuvent être poly-articulaires au cours de l’évolution des gouttes sévères Harris MD, et al. Am Fam Physician 1999; 59(4):925-934.

14. DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DES CRISES DE GOUTTE Images : Dr Tim Jansen

15. ARTHROPATHIES URATIQUES Images : Thomas Bardin

16. ARTHROPATHIES URATIQUES Images : Thomas Bardin

17. PLACE DE L’URICÉMIE DANS LE DIAGNOSTIC • Uricémie : ni sensible, ni spécifique • L’hyperuricémie est fréquente et non spécifique : coexistence possible avec une autre cause de douleur articulaire (10 % seulement des hyperuricémiques sont goutteux). • Lors d’une crise de Goutte, l’uricémie peut être proche de la normale dans 50% des cas1 • Le meilleur moment pour doser l’uricémie est à distance des crises Meilleur moment pour mesurer l’uricémie 0 (Début de la crise) 4 Jours 8 Jours 14 Jours 20 Jours 1. Urano W, et al. J Rheumatol 2002; 29(9):1950-1953.

18. ATTEINTES RÉNALES DE LA GOUTTE • Lithiase urique • Faite d’acide urique (cristallisation rapide) et non d’urate de sodium (cristallisation lente) • Radiotransparente (diagnostic par échographie) • Facteurs de risque : forte concentration d’acide urique dans les urines, fonction de : • Uricurie des 24h • Volume urinaire • Ph urinaire: si < 6, le couple urate/acide urique est sous forme d’acide urique Acide urique Urate de sodium pH neutre ou alcalin pH acide

19. GOUTTE : POINTS CLES • Maladie fréquente dont l’incidence est en augmentation, et souvent associée à une surmortalité cardiovasculaire • Terrain : homme pléthorique avec syndrome métabolique et/ou antécédents familiaux • L’hyperuricémie chronique est la cause de la goutte • Les crises sont liées aux dépôts d’urate dans les articulations entraînant une inflammation aiguë • La progression de la goutte peut conduire à une maladie grave et handicapante • Le diagnostic repose sur la mise en évidence des cristaux d’urate (dans le liquide articulaire ou dans un tophus)

20. GOUTTE et HYPERURICÉMIE • Mais seulement environ 10 % des hyperuricémiques ont une goutte LA GOUTTE EST DUE À UNE HYPERURICÉMIE CHRONIQUE Graessler Arthritis Rheum 2006; 54: 292-300

21. URICÉMIE ET RISQUE D’ACCÈS GOUTTEUX Observé Régression logistique N = 267 URICEMIE ET RISQUE DE GOUTTE Solubilité de l’urate à : 35oC 37oC 100% 80% 60% % incidence des crises de goutte plus d’un an après la première visite de chaque pateint 40% 20% 0% 50 (300) 60 (360) 70 (420) 80 (480) 90 (540) 100 (600) Taux d’uricémie moyen durant la totalité de la période d’investigation en mg/l (mol/l) Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-25.

22. Monsieur Bonvivant, 45 ans, VRP, 95 Kg, fumeur Vous retenez comme facteur de risque : • La consommation d’alcool ? • La consommation de vin blanc ? • La surcharge pondérale ? • L’alimentation (abats, fruits de mer, vin, apéro le soir) ? • Les boissons (Coca) ? • L’absence d’activité sportive Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009

23. ÉTIOLOGIES DE LA GOUTTE • Goutte primitive : > 80 % des cas • Goutte enzymopathique • Néphropathie uratique familiale • Gouttes secondaires • Hémopathies chroniques • Insuffisance rénale • Médicaments hyperuricémiants donnés de façon chronique

24. ALIMENTATION ET GOUTTE • Facteurs de risque de Goutte modifiables : l’ingestion d’alcool • Risque relatif de goutte entre des hommes consommant 2 boissons alcolisées ou plus par jour comparé à ceux consommant moins d’une fois par mois Risque relatif de goutte entre des hommes consommant 2 boissons alcolisées ou plus par jour comparé à ceux consommant moins d’une fois par mois 3,0 2,51 2,5 2,0 1,6 Risque relatif de Goutte 1,5 Risque augmenté 1,05 1,0 Risque diminué 0,5 0,0 Alcools (n=64) Bière (n=45) Vin (n=18) Choi HK, et al. Lancet 2004; 363(9417):1277-1281.

25. ALIMENTATION ET GOUTTE • Consommation de Sodas et Goutte RR de goutte chez les hommes en fonction de la consommation de soda sucrés Choi BMJ 2008; 336: 309-12

26. ALIMENTATION ET GOUTTE • Facteurs de risque de Goutte modifiable : le surpoids et l’obésité 5 4,41 4 3,26 Risque relatif de Goutte 3 2,35 2 1,40 1 1 21-22,9 23-24,9 25-29,9 30-34,9 ≥35 BMI (kg/m2) Choi HK, et al. N Engl J Med 2004; 350(11):1093-1103.

27. GOUTTE PRIMITIVE : INTRICATION DES FACTEURS DE RISQUE Riche en calories et carbohydrates Hyperinsulinisme Défaut génétique Diminution de l’excrétion urinaire d’urate Alimentation Riche en purines Hyper-production d’urate Hyperuricémie Bière Fructose Spiritueux Thomas Bardin.

28. MODIFICATIONS DU STYLE DE VIE • Diététique • Interdire : • Bière, sodas sucrés, alcools forts • Limiter • Viande, poissons, crustacés, abats • Encourager • Laitages maigres, (café et vitamine C) • Perte de poids progressive si obèse • Les patients avec urolithiase doivent boire plus de 2l d’eau par jour et maintenir leur pH urinaire au dessus de 6 • Exercice physique Les modifications de style de vie n’ont qu’un faible impact sur l’uricémie (baisse d’environ 10 mg) c’est pourquoi un traitement médicamenteux est habituellement nécessaire dans la goutte sévère.

29. Monsieur Bonvivant, 45 ans, VRP, 95 Kg, fumeur Quel traitement mettez vous en place : • Devant une hyperuricémie asymptomatique ? Chez M. Bonvivant : • Mesures hygiéno-diététiques ? • Colchicine 3-2-2-111 ? • Un anti-inflammatoire ? • Un traitement de fond ? Quand ? Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008), Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009

30. HYPERURICEMIE ASYMPTOMATIQUE • Hyperuricémie est différente de la goutte • Facteur de risque CV, d’HTA et d’insuffisance rénale • Mais absence d’essai d’intervention • Prise en charge • Régime seul dont la bière, les sodas sucrés, les alcools forts (baisse de 10 mg/l) • Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques si HTA et relais par losartan si HTA) • Ajout du fénofibrate si dyslipidémie • Vitamine C 500 mg/j (baisse de 5 mg/l) • Risque accru de syndrome d’hypersensibilité, de Lyell ou de DRESS à l’allopurinol (75% des cas = patients non goutteux) ; Pas d’indication à l’emploi du fébuxostat Doit être distinguée de la Goutte symptomatique

31. TRAITEMENT DES CRISES AIGUËS Pas d’effet sur les causes de la goutte Non approprié au traitement chronique

32. COLCHICINE • Posologie maximale limitée à 3 mg/j • Beaucoup plus active quand donnée tôt • Ne diminue pas l’uricémie • Intolérances digestives, cutanées, sanguines, neuromusculaires, favorisées par : • Insuffisance rénale ou hépatique • Interactions médicamenteuses: • Macrolides et pyostacine (contre-indication) • Ciclosporine • Statines (arrêt du traitement lors de l’accès aigu) • Jus de pamplemousse (24h) • Potentialise les AVK • Une petite dose peut suffire (EULAR) Vidal 2009, Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324.

33. ECR (Essai Clinique Randomisé) comparant 2 doses données tôt (< 12h), 180 patients1.8 mg/j* (1.2 + 0.6 1h après) versus 4.8 mg/j* (1.2 + 0.6 /h x 6) Aussi efficace Mieux toléré COLCHICINE 90 * * 80 * * p ≤ 0,05 en comparant forte dose avec faible dose et avec placebo 70 60 50 Patients avec effets indésirables (%) 40 30 20 10 0 EI EI gastro-intestinaux Diarrhée Nausées Forte dose (n = 52) Faible dose (n = 74) Placebo (n = 59) 40 35 30 25 20 Répondeurs (%) 15 10 5 0 Forte dose(n = 52) Faible dose(n = 74) Placebo(n = 58) % de répondeurs (douleur > 50 %) à 24 h en fonction de la dose de colchicine * Dosages disponibles aux USA Terkeltaub et al. Seminar Arthritis Rheumatism. 2009. 38(6) : 411-9.

34. UN NOUVEL OBJECTIF THERAPEUTIQUE • Cible : maintenir l’uricémie en dessous du seuil de 360 µmol/l (60mg/l) (EULAR) • Permet la dissolution des dépôts uratiques et la guérison de la goutte • Moyens : • Régime • Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques, ciclosporine, tracolimus) • Médicaments hypo-uricémiants Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.

35. URICÉMIE ET RISQUE D’ACCÈS GOUTTEUX Observé Régression logistique N = 267 URICEMIE ET RISQUE DE GOUTTE Solubilité de l’urate à : 35oC 37oC 100% 80% 60% % incidence des crises de goutte plus d’un an après la première visite de chaque pateint 40% 20% 0% 50 (300) 60 (360) 70 (420) 80 (480) 90 (540) 100 (600) Taux d’uricémie moyen durant la totalité de la période d’investigation en mg/l (mol/l) Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-25.

36. URICÉMIE ET RÉDUCTION DES TOPHUS • Corrélation entre l’abaissement de l’uricémie et la vitesse de réduction des tophus chez des patients traités pour une goutte tophacée • Les tophus diminuent d’autant plus rapidement pendant le traitement que le niveau d’uricémie atteint est bas. 6.1-7 (0.37-0.42) 5.1-6 (0.31-0.36) Uricémie mg/dl (mmol/l) 4.1-5 (0.25-0.30) 4 (0.24) 0 0,5 1 1,5 2 Vitesse de réduction des tophus (mm/mois) Perez-Ruiz F, et al. Arthritis Rheum 2002; 47(4):356-360.

37. MODIFICATIONS DU STYLE DE VIE • Diététique • Interdire : • Bière, sodas sucrés, alcools forts • Limiter • Viande, poissons, crustacés, abats • Encourager • Laitages maigres, (café et vitamine C) • Perte de poids progressive si obèse • Les patients avec urolithiase doivent boire plus de 2l d’eau par jour et maintenir leur pH urinaire au dessus de 6 • Exercice physique Les modifications de style de vie n’ont qu’un faible impact sur l’uricémie (baisse d’environ 10 mg) c’est pourquoi un traitement médicamenteux est habituellement nécessaire dans la goutte sévère.

38. MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS • Indication discutée : en fonction de la symptomatologie et des comorbidités • Colchicine ou AINS les 6 premiers mois • Traitement à vie • Education du patient : la non compréhension des buts du traitement et la faible adhésion thérapeutique sont les principales causes d’échec

39. Après une seconde crise dans l’année Et/ou Insuffisance rénale ou lithiase Et/ou Tophus ou arthropathie uratique HYPO-URICEMIANTS : QUELS PATIENTS ? Une décision personnalisée en fonction : • Des caractéristiques du patient • Comorbidités • Complications • Fonction rénale • Fréquence des crises • Age • La balance bénéfice/risque • Bénéfice de la prévention d’autres crises • Risque associé au traitement • Les souhaits du patient Après une 1ère crise Débuter le traitement hypo-uricémiant Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; Part 165:1312-24.

40. INITIATION D’UN TRAITEMENT HYPO-URICÉMIANT • Ne pas débuter le traitement pendant une crise mais 2 à 4 semaines après sédation. • Commencer l’hypo-uricémiant à faible dose et augmenter progressivement jusqu’à obtenir l’uricémie cible (360 mol ou 60 mg/l) • Prévenir les crises induites par le traitement pendant les 6 premiers mois • Faible dose de colchicine (0,5-1 mg/j selon fonction rénale) • Faible dose d’AINS ou de Coxib • Commencer à la dose la plus faible d’hypo-uricémiant • Ne pas arrêter l’hypo-uricémiant en cas de crise • Traiter la crise par colchicine ou AINS précocément Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.

41. PRISE EN CHARGE DE LA GOUTTE Traitement hypo-uricémiant Objectif : < 60 mg/l TTT aigu (AINS, colchicine, corticoïdes) Pas de TTT Prophylaxie (colchicine, AINS…) Hyperuricémie asymptomatique 1-2 crises (2 semaines) (6 mois) (6 mois) Contrôle uricémie* Contrôle uricémie* Contrôle uricémie* *doit être maintenu < 360 mol/l (50 ou 60 mg/l). *doit être maintenue < 0.36 mmol/L (5 or 6 mg/dL).

42. MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS • Inhibiteurs de synthèse • Allopurinol (Zyloric) • Febuxostat (Adenuric) • Uricosuriques • Probénécide (Benemide) • Sulfinpyrazone (Anturane) • Benziodarone (Dilafurane) • Benzbromarone (Desuric) • Fénofibrate (Lipanthyl) • Losartan (Cozaar) • Urate oxydase (Uricase) Richette Nat Clin Rheum 2008

43. ALLOPURINOL • Inhibiteur de la xanthine oxydase • Utilisable quelle que soit l’uricémie • Efficacité dose-dépendante • Posologie initiale : 100mg/j, augmentée toutes les 2/3 semaines jusqu’à atteindre l’uricémie cible (< 60mg/l ou 360 mol/l) • Est perçu comme capable de contrôler la grande majorité des gouttes lorsque les patients le prennent • Echecs de l’allopurinol : • Non compliance • Insuffisance rénale et réduction des doses • Interactions médicamenteuses : association à azathioprine ou mercaptopurine contre-indiquée • Intolérance/DRESS • Limitation à 300mg dans les gouttes sévères Vidal 2009. Pascual and al. Curr. Opinion rheum.2000. 12(3) 213-8. Kim and al. Clin Ther. 2003 Vol.25 N°6 1593-1617

44. ALLERGIE À L’ALLOPURINOL • Pas si rare (1-3%) • Éruption « banale », simple rash, avec prurit • Eruption jamais banale – signe capital – parfois oubliée… • NE JAMAIS RÉINTRODUIRE l’allopurinol • En avertir le patient (allopurinol-générique versus Zyloric®) • Relais par : • Un uricosurique : probénécide puis benzbromarone • Un autre inhibiteur de la xanthine oxydase (Febuxostat) B. EMMERSON, NEJM, 2010, (334), N°7 : 445-451. Lioté, Le Rhumatologue – 68 Dec 2008

45. ALLERGIE À L’ALLOPURINOL • Facteurs de risque • Insuffisance rénale, diurétique • Posologie élevée • Antécédent d’intolérance cutanée à l’allopurinol • Facteurs de gravité • Age élevé • Insuffisance cardiaque • Réintroduction • Syndrome d’hypersensibilité à l’Allopurinol (DRESS)

46. ALLOPURINOL ALLOPURINOL • Effets indésirables de l’allopurinol (a) Complication mortelle décrite ; (b) Administration prolongée

47. FEBUXOSTAT : SUPÉRIORITÉ D’EFFICACITÉ VS ALLOPURINOL Etude FACT (1an) :Proportion patients Ac.U  6,0 mg/dl (< 360 mol/l) aux 3 dernières visites 80 * 70 62% * *p0.001vs allopurinol 60 53% 50 40 % patients 30 21% 20 10 0 Febuxostat 80 mg Febuxostat 120 mg Allopurinol 300 mg (n=255) (n=250) (n=251) Nb: 44% des patients ont déjà expérimenté allopurinol Critère inclusion ITT population: Uricémie  8.0 mg/dl à J -2 Critère exclusion:intolérance à l’allopurinol Becker MA, et al. N Engl J Med 2005; 353:2450-61.

48. EFFICACITÉ DU FEBUXOSTAT SUR LA RÉDUCTION DE L’URICÉMIE : CONCLUSION DE LA COMMISSION DE TRANSPARENCE • Febuxostat a démontré sa supériorité par rapport à une dose fixe d’allopurinol (300, 200 ou 100 mg/jour) pour baisser et maintenir I’uricémie en deçà du seuil de 60 mg/l, correspondant à l’objectif thérapeutique • Cette efficacité a aussi été démontrée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère* à modérée** * clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 mI/min **clairance de la créatinine comprise entre 30 et 59 ml/min

49. FEBUXOSTAT : HYPERURICÉMIE CHRONIQUE SYMPTOMATIQUE • La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour. • Si l’uricémie est > 60 mg/l (360 µmol/l) après deux à quatre semaines de traitement, l’administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée. • L’action est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage d’uricémie après 2 semaines de traitement. RCP Febuxostat

50. TRAITEMENT DES MALADIES ASSOCIÉES Hypertension artérielle, obésité, diabète, dyslipidémies doivent être reconnues et traitées dans le but de diminuer le risque cardiovasculaire (certains traitements réduisent aussi l’uricémie) • Hypertension : arrêt des diurétiques (le losartan diminue l’uricémie) • Hyperlipidémie : régime, fénofibrate, atorvastatine diminuent l’uricémie • Arrêt du tabac • Diabète : la réduction de l’hyperinsulinisme (amaigrissement, biguanides, glitazones diminuent l’uricémie)