Diagnosi e terapia del diabete di tipo 2. Prevenzione obesit à e DMT2.

1. Diagnosi e terapia del diabete di tipo 2. Prevenzione obesità e DMT2. Alessandro Salvatoni Responsabile UOS di Diabetologia e Metabolsmo Clinica Pediatrica Università degli Studi dell’insubria - Varese

2. Cenni epidemiologici • Diagnosi e diagnosi differenziale • DMT2 • Relazione tra obesità e rischio di DMT2 • Terapia • Prevenzione

3. Per il pediatra di dieci anni fa .... Diabete Mellito tipo 2 ?

4. Negli ultimi dieci anni • Forte aumento dell’incidenza di DMT2 in adolescenti e giovani adulti in nord America . Gli incrementi maggiori tra gli Ispanici (20>42%), gli asiatici (38-73%), ma anche i bianchi non ispanici (7>14%). (ADA. Diabetes Care, 2000; Fagot-Campagna A et al. J Pediatr. 2000) • I dati Europei parlano di prevalenza dello 0,5-1,5% di DMT2 tra i diabetici di età inferiore a 20 anni. (Herder et al. Int.J.Ob.2007; Rami et al. Eur.J.Pediat, 2003). • Correlato con il parallelo aumento dell’obesità (Globesity). In Giappone parallelamente all’aumento dell’obesità infantile dall’ 1 all’8% vi e stato un aumento dell’incidenza di DMT2 da 2 a 7 casi per 100.000 abitanti/anno (Kitagawa T et al., Clin Pediatr (Phila) 1998)

5. Prevalenza 12-19 anni(USA) • NHANES 1988-1994 • Diabetici 0,13% • NHANES 1999-2002 • Diabetici 0,5% • 0,20% dieta/ado • 0,05% insulina + ado • 0,25% insulina • Scuole con alta prevalenza di gruppi etnici a rischio (Ispanici) • 6,2% IFG • 2,3% IGT • 0,4% Diabete non diagnosticato

6. La situazione in Italia Circa 100 casi segnalati Anagrafica del GDS DIABETE DELLA SIEDP - CIRCA 7000 CASI PREVALENZA DEL DMT2: 1,4% dei diabetici.

7. <10 anni Caucasico 5-6 Kg BMI Chetonuria ++++ Glicosuria+++ DMT1 peptide C ICA/GADAb/IA2/IAA HLA

8. 40 anni Sovrappeso Sedentaria Ipertesa/Dislipidemica Familiarità per diabete Glicemia postprandiale 200 mg/dl DMT2 peptide C e insulina ICA/GADAb/IA2/IAA

9. DMT2 DMT1 Perdita di peso Ab anti ICA, GAD, IA2, IAA Chetonuria Peso C-peptide/Insulina Età IR

10. DMT2 DMT1 Perdita di peso Ab anti ICA, GAD, IA2, IAA Chetonuria Peso C-peptide/Insulina Età IR

11. Fattori diagnostici confondenti • Positività degli anticorpi in pz con DMT2 (da <10 a >73% a seconda dei criteri diagnostici e delle etnie) (Hathout EH et al, Pediatrics, 2001; Brooks-Worrel JCEM,2004; Umpachitra V, JPEM 2002) • Persistenza di C-peptide nel periodo di remissione nel DMT1 o Glucotossicità transitoria con ipoinsulinismo in DMT2 (Pinhas-Hamiel O et all. Pediatric Diabetes 2007) • Pazienti sovrappeso con DMT1 (acceleration hypothesis ? ) (Betts P, Diabetes Medicine, 2004)

12. Quando pensare al DMT2 in un giovane • Glicemia superiore a 200mg/dl, oppure glicemia superiore a 126 a digiuno o superiore a 200 dopo carico di glucosio C-peptide elevato • Assenza di Ab anti GAD, ICA, IA2. • Non insulino-dipendenza • Acanthosis Nigricans • Familiarità per DMT2 • SGA • Etnia latino-america o asiatica • Obesità/sovrappeso DD con MODY: • Familiarità per iperglicemia a digiuno senza obesità • Indagine genetica

13. BMI (kg/m2) 18.4 24.5 33.4 40.6 87.4 86.8 90.5 90.2 10.3 14.6 31.3 38.6 2.2 3.1 7.0 8.7 48 83 105 96 58 47 40 41 96 98 97 92 106 116 121 124 14 20 0 3 Weiss, et alNEJM2004 Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents Severely Obese (N=195) Overweight (N=31) Moderately Obese (N=244) Nonobese (N= 20) Glucose (mg/dl) Insulin (mU/ml) HOMA Triglycerides (mg/dl) HDL ch. (mg/dl) LDL ch. (mg/dl) Systolic pressure (mmHg) Impaired glucose tolerance (%)

15. STIMA DEL GRASSO • DXA • BIA • PLICOMETRIA • CIRCONFERENZA ADDOMINALE (Superiore a metà dell’altezza in un soggetto sovrappeso)

16. Grasso Addominale (ipotesi infiammatoria) • Il grasso addominale induce un’infiammazione sistemica attraverso la secrezione di adipochine nella circolazione portale. L’eccessiva produzione di IL-6 a sua volta, stimola il fegato a produrre la proteina C-reattiva, altro marker-chiave di infiammazione.
I dati suggeriscono che il grasso addominale è una causa importante della produzione di IL-6 che causa l’infiammazione sistemica alla base di disturbi gravi come diabete e infarto.

17. Grasso Addominale (ipotesi metabolica) • Gli adipociti addominali sono resistenti all'azione anti-lipolitica dell'insulina; di conseguenza immettono in circolo elevate quantità di acidi grassi liberi. L'immissione avviene a livello portale direttamente nel fegato, il quale interpreta la presenza di acidi grassi liberi come un segnale di scarsità energetica ed avvia la produzione di glucosio attraverso la via biochimica della gluconeogenesi. L'accumulo di elevate quantità di glucosio determina un sovraccarico di produzione di insulina; la persistenza nel tempo di questo stimolo può causare in definitiva insulino-resistenza e diabete di tipo 2.

18. Grasso miocellulare Perseghin. Curr Opin Lipidol, 2005.

19. Allostasi glicemica Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003

20. Allostasi glicemica Modello “idraulico” Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003

21. Come misurare l’insulino resistenza

22. Possibili cause di sottostima • Casi non diagnosticati • Diagnosi di DMT1 errata

23. Trattamento • Obiettivo: normoglicemia e HbA1c<7% • 1° livello: norme dietetiche, esercizio fisico, controllo del peso • Terapia medica, indicata se il trattamento di primo livello risulta inefficace: • Metformina • Sulfanilurea o altro antidiabetico orale • Insulina

24. Farmaci ipoglicemizzanti orali

25. Follow-up • Automonitoraggio glicemico • Controllo ambulatoriale ogni 2-3 mesi con misurazione della PA e valutazione neurologica • Monitoraggio di statura e peso e promozione dell’attività fisica • HbA1c • Microalbuminuria, lipidogramma, fundus oculi (annualmente)

26. Patologia associata • Ipercolesterolemia • Ipertensione • Iperandrogenismo • Pseudotumor cerebri, narcolessia (nei soggetti con obesità grave)

27. Complicanze • Minore incidenza di complicanze nei bambini che negli adulti • Acute: Iperglicemia, chetoacidosi, coma iperosmolare, ipoglicemia • Croniche: • Nefropatia • Neuropatia • Retinopatia • Malattia cardio-vascolare

28. Prevenzione • Tutti I soggetti sovrappeso con almeno uno dei seguenti fattori di rischio: • Familiarità per diabete • Etnia Ispano-americana, asiatica • Acanthosis nigricans e/o ipertensione e/o dislipidemia e/o PCOS Devono essere screenati per DMT2 • Lo screening (glicemia a digiuno) deve iniziare a 10 anni e quindi essere ripetuto ogni due anni • Scoraggiare stili di vita sedentari e abitudini alimentari scorrette