3. MEMBRANE TRANSPORTER

1. 3. MEMBRANE TRANSPORTER • Klasifikasi protein transporter (disebut juga carrier): • ATP-powered ion pumps: Kanal ion yang tergantung ATP • membrane transporter: Proteinyg melintasi membran bilayer, merupakan kanal transmembran dgn rantai asam amino hidrofilik, berfungsi untuk uptake nutrient dan membuang zat tak berguna keluar sel.

2. ATP-powered ion pumps • Bekerja menggunakan secara langsung energi (ATP) untuk mentransport molekul melintasi membran melawan gradien konsentrasi  mengandung satu atau lebih binding site utk ATP, yg ada di bagian sitosolik dari membran. • Jenis yg penting : • Pompa Na (Na+/K+ATPase), • Pompa Ca • Pompa Na+/H+(di sel gastrik)

3. Kerja Pompa Na 1 3 4 5 2 10 9 8 7 6 11 • Pompa Na dgn binding site (3 utk Na+, 2 utk K+) dgn posisi terbuka pada sisi sitoplasma • Konformasi menunjukkan afinitas yg lebih tinggi thd Na+ dibanding K+ • Ion Na terikat • ATP terikat dan memfosforilasi permukaan sitoplasma dari pompa, yang menyebabkan perubahan konformasi ATPase shg binding site terbuka ke arah luar.

4. 1 3 4 5 2 10 9 8 7 6 11 Konformasi ini menunjukkan afinitas yg lebih rendah thd Na+ dibanding K+ Ion Na dilepaskan, dan... Ion K terikat Glikosida digitalis menghambat pompa dgn berikatan pada 1 tempat K+ Defosforilasi terjasi, mengubah konformasi ATPase Binding site sekarang terbuka ke dalam, dgn afinitas lebih rendah terhadap K+dibanding Na+ Ion K dilepaskan  kembali ke konformasi awal

5. Peran Pompa Na: • menjaga potensial membran sel • berperan dalam regulasi osmotik sel Contoh obat: • Glikosida jantung: digoxin, ouabain  menghambat pompa Na  Na intrasel tinggi  Na/Ca exchanger kurang berfungsi  Ca intrasel tinggi  peningkatan kontraksi otot jantung.

6. Pompa H+/ K+ lambung (pompa proton) • Pompa proton lambung merupakan enzim yg bertanggung jawab mengasamkan lambung. • H+/K+ ATPase mentransport satu H+dari sitoplasma sel parietal & memasukkan 1 K+dari lumen lambung. • Pompa ini mampu melawan gradien konsentrasi karena menggunakan energi dari hidrolisis ATP. • Sebuah gugus fosfat ditransfer dari adenosine triphosphate (ATP) kepada enzim H+/K+ ATPase selama siklus transport, menghasilkan perubahan konformasi yg memfasilitasi transport ion.

7. Pompa H+/ K+ lambung (pompa proton) Contoh inhibitor : Omeprazol

8. TRANSPORTER. Jenis:● uniporter : Transporter yg memfasilitasi perpindahan searah sebuah substrat melintasi membran.● symporter : Transporter yg mengko-transport 2 substrat terpisah dgn arah yg sama● antiporter : Transporter yg memindahkan 2 substrat melintasi membran dgn arah yg berlawanan.

9. NaCl dan NaKCl Cotransporter • Thiazide sensitive NaCl cotransporter (NCC) merupakan jalur utama untuk masuknya NaCl ke tubulus distal. • NCC mengandung 12 domain transmembran dan amino intraselular dan ekor-karboksil yang panjang. • Contoh inhibitor NCC adalah thiazida (diuretik)

10. MDR(multidrug resistance)-ABC Transporters • ABC (ATP-binding cassette) transporter merupakan protein membran integral yang menyebabkan resistensi-silang terhadap banyak senyawa sitotoksik dalam tumor manusia dan sistem model sel. • Transporter ini termasuk famili protein ATP-Binding Cassette (ABC) • ABC transporter merupakan pompa membran plasma, yg mengeluarkan senyawa dari sitosol ke ekstraseluler. • Substratnya meliputi : obat sitotoksik, metabolit terdetoksifikasi, toksin dan senyawa karsinogen yang terdapat dalam makanan dan senyawa endogen.

11. MDR-ABC Transporters • MDR merupakan hambatan penting dalam dunia kesehatan, karena transport aktif oleh protein ABC, yg memompa molekul kimia asing keluar dari sel, termasuk antibiotik, antimalaria dan kemoterapi. • Sekitar 40% tumor manusia berkembang menjadi resisten terhadap kemoterapi disebabkan overekspresi protein ABC. • Perlu dilakukan modifikasi struktur obat agar tidak lagi menjadi substrat ABC transporter, tanpa mengurangi kemampuan obat menembus membran dan mencapai targetnya.

12. MDR-ABC Transporters ABC transporters are large integral membrane proteinsconsisting of transmembrane domains (TMDs) and nucleotide binding domains (NBDs) Membrane topology models of the ABCB1 (MDR1/Pgp), the ABCC1 (MRP1), and the ABCG2 (MXR/BCRP) proteins. L0 (linker region between TMD)

13. Na+/H+ Exchangers (Antiporter) • NHE memediasi pertukaran proton (H+) dan ion Na+ melintasi membran, sehingga berperan dalam regulasi homeostatis pH, volume sel dan transport Na transepitelial. • Terlibat dalam berbagai proses patologis seperti hipertensi, congenital secretory diarrhoea dan ischemia-reperfusion injury. • Contoh inhibitor NHE : amiloride (diuretik K-sparing, klonidin, simetidin)

14. Na+/H+ Exchangers (Antiporter) • Pertukaran Na-H terjadi melalui domain transmembran, dimana regulasinya sangat ditentukan oleh domainC-terminal • Pertukaran ion terjadi dalam stokhiometri 1:1 sehingga bersifat elektronetral • Merupakan transport pasif, tidak membutuhkan energi, tapi diperlukan kadar ATP fisiologis untuk pertukaran optimal. • Normalnya proses ini dikendalikan oleh gradien Na inward (masuk), yg diatur olehNa+-K+-ATPase (pompa Na+-K+), suatu enzim yg tergantung ATP.

15. Na+/H+ Exchangers Prototypical structure and transmembrane disposition of NHE. The amino (N) andcarboxy termini of the molecule are indicated