1 / 52

Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie

Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry. Postępowanie w przypadku oporności na leczenie imatinibem; inne inhibitory kinaz tyrozynowych. Sunitynib, postepowanie w toksyczności terapii sunitynibem.

obelia
Download Presentation

Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry Postępowanie w przypadku oporności na leczenie imatinibem; inne inhibitory kinaz tyrozynowych. Sunitynib, postepowanie w toksyczności terapii sunitynibem. 06/2009

  2. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Overall Logrank test: p=0.026 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 400 mg o.d. 400 mg b.i.d. Pierwotna i wtórna oporność Przeżycia wolne od progresji w trakcie leczenia imatinibem (months)

  3. Jeżeli większość ognisk jest pod kontrolą, nie należy przerywać leczenia imatinibem!!!!!! Należy rozważyć leczenie operacyjne w przypadku ogniskowej progresji Zwiększenie dawki imatinibu do 800 mg/dzień Nowe leki: SU11248 (sunitinib [SUTENT] – zarejestrowany w USA i UE); można rozważać powrót do imatinibu Leki w badaniach:RAD001, AMN 107 (nilotinib), PTK787, …….… Postępowanie w wypadku progresji W przypadku wczesnej oporności zawsze należy sprawdzić rozpoznanie !!!

  4. Progresja GIST… PD?! wczesna GIST?! Wtórna, późna PTK787 AMN107 sorafenib ….. Glivec 800 mg/d sunitynib PD Częściowa oporność Chirurgia, termoablacja standard individualized investigational Milan Consensus

  5. Sunitinib PD IM 800 PD IM 400 Ablations Surgery IM 800 Sunitinib PD IM 800 Ablations Surgery R

  6. Inhibitory angiogenezy działania inhibitorów drobnocząsteczkowych: -zahamowanie rozwoju nowotworu -efekt antyproliferacyjny, -wywołanie szlaku apoptozy, -przeciwdziałanie angiogenezie, -zahamowanie przerzutowania.

  7. Sunitynib [SU 011248; Sutent]

  8. Sunitynibhamuje wiele celów molekularnych KIT PDGFR FLT3 VEGFR Sunitynibmoże przezwyciężać oporność na imatinib w GIST Alternatywne strukturalne mutacje kinaz lub komórkowych szlaków sygnałowych mogą być wrażliwe na leczenie za pomocą SU11248 Jednoczesne zahamowanie wielu szlaków przekazywania sygnału przez SU11248 może: Prowadzić do obiektywnych odpowiedzi na leczenie Opóźnienia progresji/nawrotu choroby Podstawy dla zastosowania sunitynibupo leczeniu imatinibem Demetri. ASCO Virtual Meeting 2004. Dostępne na stronie internetowej: http://www.asco.org

  9. Inhibitor oksyindolowych TK Drobnocząsteczkowy związek o doustnej biodostępności Wybiórcze hamowanie kilku celów PDGFR VEGFR KIT FLT3 Aktywność przeciwnowotworowa i antyangiogenna Długi okres półtrwania w osoczu40 godzin Aktywny metabolit O N N H F N H O N H Sunitynib Inhibitor wielu kinaz tyrozynowych (TK)

  10. SU11248: selektywny inhibitor wielu kinaz tyrozynowych Spośród około 40 badanych kinaz SU11248 wybiórczo hamował kinazy należące do członków rodziny receptorów kinaz tyrozynowych Domena wiążąca ligand Powierzchnia komórki Domeny kinaz *Fosforylacja receptora Mendel i wsp. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337; Dane Pfizera

  11. Aktywacja receptora kinazy tyrozynowej Wzrost komórki nowotworowej a przekazywanie sygnału – wiązanie ligandu do receptora Błona komórkowa Region pozakomórkowy Region cytoplazmatyczny Ligand (np. VEGF, PDGF) Domena kinazy tyrozynowej Jądro komórkowe Przekazywanie sygnału Sutent Fosforylacja Miejsce wiązania ligandu Miejsce wiążące ATP Region przezbłonowy Zaadaptowano z pracy Raymond i wsp. 2000

  12. D. (Limfangiogeneza – tworzenie naczyń chłonnych) Ligandy VEGF C. (Limfangiogeneza- tworzenie naczyń chłonnych) VEGFR-1S VEGF-D A. (Proliferacja komórek śródbłonka/Przeżycie) E. (Angiogeneza/Przepuszczalność naczyń) VEGF-C VEGF-E B. (Degradacja macierzy pozakomórkowej) PIGF: (Endogenny antagonista VEGF-A) VEGF-A VEGF-A – ECM VEGF-B PIGF R1 R2 NP-1 R3 Receptory VEGF Neuropilina-1 PY PY Substrat PY PY Substrat K K K K K K K Substrat PY Substrat PY PY PY PY PY PY PY • Działanie na naczynia krwionośne • Proliferacja • Migracja • Różnicowanie • Przeżycie • Produkcja NO • Przepuszczalność naczyń • Angiogeneza nowotworowa • Działanie na naczynia chłonne • Proliferacja • Migracja • Limfangiogeneza (tworzenie naczyń chłonnych) • Angiogeneza nowotworowa SUTENT

  13. 50 mg dziennie - 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy; W trwającym obecnie badaniu A6181036 ponad 1000 chorych (w PL 35 chorych); Odpowiedź na leczenie u ponad 60% (głównie SD), z czego u > 40% ponad rok Sunitynib (SU011248; Sutent) – zarejestrowany w USA (od 3 lutego) i Unii Europejskiej (od 19 lipca) do leczenia osób chorych na raka nerki lub GIST oporny na imatinib

  14. GIST - Sutent (SU11248) wyniki leczenia Podstawowe pytanie w leczeniu Sutentem to jaki jest najlepszy schemat leczenia? - 4 tyg. po 50 mg/dz i 2 tyg. przerwy lub - codziennie w dawce 37,5 mg bez przerw Ten drugi schemat wydaje się być bardziej skuteczny: odpowiedzi przynajmniej tak samo dobre; PFS 34,1 tygodnia; CBR24 tygodnie 52%; brak akumulacji leku) – zawsze należy rozważyć dawkowanie ciągłe w przypadku progresji choroby w przerwie w dawkowaniu 4/2 ASCO 2007, # 10015

  15. Badanie kliniczne III fazy nad zastosowaniem SU11248 w GIST wykazującym oporność na leczenie imatinibem lub jego nietolerancję Przeprowadzono w 56 ośrodkach w Europie, USA, Australii i Azji (Singapur) SU11248 (N=207) Kontynuacja tak długo jak stwierdza się korzyść kliniczną z terapii SU11248 Randomizacja 2:1 50mg/D, 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy Chorzy na GIST oporny na imatinib lub z nietolerancją imatinibu (SU11248: Placebo) Placebo (N=105) Przejście do leczenia SU11248 w wypadku progresji Placebo 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy

  16. 100 Sunitynib (N=207)Placebo (N=105) 90 80 Iloraz hazardu = 0,33 95% CI (0,23; 0,47)p<0,00001 70 60 Mediana27,3 tygodnia 6,4 tygodnia 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Leczenie za pomocą sunitynibu znacząco zwiększyło czas do progresji choroby (TTP) – badanie III fazy Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%) Czas (tygodnie)

  17. SunitynibPlacebo Przeżycie 6-miesięczne79,4% 56,9%Zgony ogółem14,0% 25,7% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Leczenie za pomocą sunitynibu istotnie poprawiło przeżycia całkowite – badanie III fazy Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia (%) 100 90 80 70 60 50 40 Sunitynib (N=207)Placebo (N=105) 30 Iloraz hazardu = 0,49 95% CI (0,29; 0,83)P=0,007 20 10 0 Czas (tygodnie)

  18. Odpowiedzi (korzyści kliniczne) z leczenia za pomocą sunitynibu – wyniki badania III fazy *Chorzy, u których nie były dostępne do oceny badania obrazowe; †Odsetek korzyści klinicznych = Częściowa odpowiedź + stabilizacja choroby; ‡ Odsetek korzyści klinicznych = Częściowa odpowiedź + stabilizacja chorobypo 22 tygodniach Demetri et al. ASCO

  19. Badanie 0 Wyjściowo Cykl 1, dzień 0 Badanie 1 W czasie leczenia SU11248 Cykl 1, dzień 7 Badanie 2 Przerwa w leczeniu SU11248 Cykl 1, ostatni dzień Badanie 3 W czasie leczenia SU11248 Cykl 2 FDG-PET u chorych na GIST opornych na imatinib A.D. Van den Abbeele i wsp., ASCO, 2005

  20. GIST - sutent (SU11248) wyniki leczenia II rzutu A6181036 (kryteria RECIST) W leczeniu pozostało 448 chorych (na 1012 analizowanych) co stanowi 45% przy medianie 4 cykli leczenia (16% >9 mc-y leczenia). Leczenie zakończono w 29% z powodu progresji choroby i 14,5% z powodu objawów ubocznych. Mediana TTP 36 tygodni Mediana OS 68 tygodni Najczęstsze AE: zmęczenie (46%), biegunka (42%) i nudności (33%) ASCO 2007, # 10022

  21. Odpowiedzi również skorelowane z rodzajem mutacji: – lepsze przy obecności mutacji w eksonie 9, gorsze w 11 dla KIT oraz odpowiedzi przy mutacjach eksonu 18 PDGFR i przy WTÓRNYCH MUTACJACH. Czyli SUTENT jest bardziej aktywny w tych mutacjach, które wydają się być oporne na imatinib SU 011248

  22. GIST - Sutent (SU11248) wyniki leczenia Pierwotne mutacje GIST: (CB) (PR) KIT exon 11 36% 5% KIT exon 9 63% 37% PDGFRA 25% b.d. wild-type (WW) 56% b.d. ASCO 2006, # 9502,

  23. GIST - Sutent (SU11248) problem mutacji Częstość wtórnych mutacji po IM: pierwotnie exon 11 62% pierwotnie exon 9 16% pierwotnie PDGFRA/ WW 0% Wyniki leczenia zależnie od mutacji: Wtórne mutacje GIST: (CB) KIT exon 13/14 65% KIT exon 17/18 9% ASCO 2006, # 9502, Heinrich grupa bostońska

  24. GIST – imatinib (I rzut) i sutent (II rzut) wyniki leczenia zależnie od mutacji Pierwotne mutacje GIST: IM* SU** KIT exon 11 92% 36% KIT exon 9 74% 42% KIT exon 13/17 50% PDGFRA 67% 25% wild-type (WW) 33% 56% Wtórne (po IM) mutacje GIST: KIT exon 13/14 65% KIT exon 17/18 9% *JCO, 21, Dec 1, 2003, 4342-4349 **ASCO 2006, # 9502

  25. Badanie kliniczne I/II fazy w SU11248 Czas do progresji nowotworu w zależności od wyjściowego stanu mutacji Mediana (95% CI) KIT WT vs Ekson 11: p=0,01 14,3 miesiąca (11,1; NA) KIT Ekson 9 vs 11: p<0,0003 13,8 miesiąca (3,9; NA) KIT Ekson 9 vs KIT WT: NS 5,1 miesiąca (4,5; 7,8) Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%) Czas (miesiące) NA = dane niedostępne; WT (Wild Type) = brak mutacji

  26. Badanie kliniczne I/II fazy w SU11248 Czas do progresji nowotworu w zależności od stanu mutacji po leczeniu imatinibem 100 KIT Ekson 9 [tylko] (N=13) KIT WT (N=8) KIT Ekson 11 [tylko] (N=7) KIT Exon 11 + Sec (N=25) 90 80 70 KIT Ekson 9 [tylko] vs 11 [tylko]: p<0.002 KIT Exon 9 [tylko] vs 11 + Sec: p<0.003 60 50 Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%) 40 Mediana (95% Cl) 31,8 miesiąca (4,7; NA) 13,8 miesiąca (1,4; NA) 3,3 miesiąca (1,9; NA) 5,1 miesiąca (2,3; 8,3) 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 Czas (miesiące) NA = dane niedostępne; Sec = wtórne mutacje; WT (Wild Type) = brak mutacji

  27. Wtórnemutacje KITw GIST opornych na imatinib ATP Binding Activation loop Heinrich, M. C. et al. J Clin Oncol 24:4764-4774, 2006

  28. Wiele grup obserwowało dwie (lub więcej) mutacji w obrębie różnych zmian u tego samego chorego Problem oporności – mutacje wtórne

  29. Wtórne mutacje mogą być różne , zarówne w ognisku pierwotnym jak i przerzutowym Liegl et al, J Pathology 2008

  30. GIST - sunitinib (sutent, SU11248) u dzieci U większości dzieci chorych na GIST w obrębie komórek nowotworu obserwuje się, nietypowe dla dorosłych chorych, zaburzenia genetyczne typu wild-type bez mutacji w KIT i PDGFRA. Leczono 3 chorych w wieku 17, 8 i 13 lat: - wszyscy otrzymali 5 cykli leczenia (4/2), - CB 3/3 Wniosek: Sutent wykazał aktywność leczniczą u dzieci opornych na leczenie imatinibem. ASCO 2006, # 9519

  31. Chorzy z zaawansowanym nowotworem po niepowodzeniu leczenia Imatinibem lub nietolerancji Imatinibu Kontynuacja leczenia sunitynibem aż do progresji lub nietolerancji terapii sunitynib 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy (4/2) Schemat dawkowania sunitynib sunitynib 50mg/dobę* *Dozwolone zmniejszenie dawki (do 37.5mg dziennie, a następnie do 25mg dziennie)

  32. WCHŁANIANIE maksymalne stężenie po 6-12 godz. pokarm nie wpływa na dostępność leku BIOTRANSFORMCJA metabolizm przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450!!! – inne leki (induktory , jak ryfampicyna, fenobarbital, deksametazon czy inhibitory , jak ketokonazol, sok grejpfrutowy ELIMINACJA głównie z kałem, z moczem 25% Okres półtrwania ok. 60 godzin Sunitynib

  33. zmęczenie; nudności, biegunka, brak łaknienia; zapalenie jamy ustnej; bóle/zmiany skórne na rękach i stopach, zmiana zabarwienia skóry; nadciśnienie tętnicze; perforacja jelita/guza nowotworowego; neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość; niedoczynność tarczycy; LVEF Objawy uboczne (najczęstsze; rzadko 3/4 stopień) sunitynibu:

  34. Tolerancja sunitynibu * Populacja zgodnie z leczeniem; AE = Zdarzenia niepożądane występujące u ≥ 10% chorych; Gr = Maksymalny stopień toksyczności według Maximum NCI CTCAE

  35. Tolerancja sunitynibu Najczęstsze zdarzenia niepożądane (AE) związane z leczeniem* (ciąg dalszy) * Populacja zgodnie z leczeniem; AE = Zdarzenia niepożądane występujące u ≥ 10% chorych; Gr = Maksymalny stopień toksyczności według Maximum NCI CTCAE

  36. Zmiany zabarwienia - 25% Rasa białażółtawy odcień (nie plamy, nie zapalenie wątroby) Ciemne zabarwienie skóryodbarwienie (plamiste lub jednolite) Włosy – 7 % Odbarwienie (białe zabarwienie w czasie leczenia, naturalny kolor w czasie przerwy; co daje wygląd „pasów zebry”) ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - 30%

  37. Sucha, zaczerwieniona, popękana skóra: twarz, ręce Wysypka (kończyny): okrągłe, ciemnoczerwona/koloru głębokiej purpury, do wielkości gumki do ołówka, dobrze określone brzegi, nieswędząca ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - 30%

  38. Rumień obwodowych części kończyn (bolesne zapalenie skóry z zaczerwieniem dłoni/ stóp; palmar/plantar erythrodysesthesia; PPE) Modzele: bolesne, głównie w miejscach ucisku (ale również w okolicach stawów śródręczno-paliczkowych); może rozwijać się w postaci rosnących modzeli w miejscach ucisku i palcach i łuszczyć się w czasie ustępowania ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - 30%

  39. Właściwa opieka skóry: od początku środki nawilżające Stopy: miękkie żelowe wkładki, właściwe obuwie, produkty z owczej wełny, Odpoczynek/uniesienie stóp, Ból: acetaminofen (Paracetamol), ibuprofen, lignokaina, Zapalenie czerwieni wargowej: ochrona i nawilżanie, Czasowe przerwanie dawkowania, rzadko zmniejszanie dawki. Niekiedy zalecana jest ponowna ocena w kolejnym cyklu przed modyfikacją dawki. Bolesne modzele: podstawowa przyczyna przerwania podawania leku ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - leczenie

  40. Związek z zaburzeniami smaku, biegunką i nudnościami Pojawienie się: różnie, w zależności od związku z innym AE Leczenie: Nie należy jedynie z tego powodu zmniejszać dawki Postępowanie związane z innym AE (np. biegunką, nudnościami) Należy dociekać przyczyny, jeżeli utrata masy ciała (> 3 kg) ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- zaburzenia łaknienia > 30%

  41. Zaburzenia smaku Nadwrażliwość/bolesność jamy ustnej, pieczenie języka Owrzodzenia jamy ustnej Pęknięcia w kącikach jamy ustnej (zapalenie czerwieni wargowej) Suchość w jamie ustnej Chrypka (rzadsze) Pojawienie się: 1-2 tydzień Ustępuje po 7 dniach przerwy w leczeniu Może pogarszać się lub polepszać wraz z kolejnymi cyklami, brak zgodności Nawracający problem Zaburzenia smaku mogą nie ustępować ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- problemy z jamą ustną -50%

  42. Leczenie objawowe Płyny do płukania jamy ustnej; pasty do zębów naturalne lub dziecięce, bez nadtlenków Lidokaina w żelu; żele (powłoka w czasie posiłku) Zmiany dietetyczne Ambusol (w pojedynczym owrzodzeniu) Suplementacja dietetyczna z lecytyną w zapaleniu jamy ustnej Unikanie płynów do płukania jamy ustnej zawierających alkohol Kremu i balsamy do warg w przypadku pęknięć warg Modyfikacja dawki: czasowe odstawienie w stopniu3, redukcje dawki w stopniu 4. ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- problemy z jamą ustną - leczenie

  43. Występuje u chorych z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie oraz tych, u których pojawia się ono jako AE w czasie leczenia Pojawienie się: Rozmaicie – może rozpoczynać się w każdym cyklu (często rozpoznawane w 14 dniu cyklu podczas wizyty) Pogorszenie się: niewielki, początkowy wzrost, który może prowadzić do większego, objawowego zwiększenia wartości ciśnienia tętniczego Może nawracać ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- Nadciśnienie tętnicze

  44. Przetaczanie preparatów ME Generalnie nie należy stosować czynników wzrostu W 3 stopniu toksyczności (zarówno dla neutropenii, jak i trombocytopenii) należy dokonać ponownej oceny w planowanym 1. dniu kolejnego cyklu w celu ewentualnego opóźnienia rozpoczęcia podawania leku ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- zaburzenia krwi i układu chłonnego – leczenie

  45. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) - 2% niepostępujące zdarzenie częsta poprawa w trakcie leczenia wydłużenie odcinka QT W razie potrzeby obniżenie dawki sunitynibu ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- serce

  46. Wylewy podpaznokciowe Obrzęki okołoczodołowe Łysienie czołowe (szczególnie u kobiet) Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – leki przeciwwymiotne, omeprazol, przyjmowanie sunitynibu wieczorem Niedoczynność tarczycy – ok. 50% chorych leczonych; kontrola poziomu TSH wyjściowo i co 2 miesiące; ew. terapia substytucyjna hormonami tarczycy ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- Inne zdarzenia niepożądane

  47. ♀, mutacja w eksonie 9 KIT

  48. GIST - sunitynib - wnioski Dowody naukowe z badań klinicznych potwierdzają, że Sutent jest aktywny u chorych na rozsiany/nieoperacyjny GIST oporny na leczenie imatinibem, Sutent został zarejestrowany do leczenia II rzutu (chorych na GIST opornych na IM) w USA i w UE Sutent powinien być zarejestrowany do leczenia dzieci chorych na GIST, opornych na imatinib, Sutent jest bardziej aktywny w tych mutacjach, które wydają się być bardziej oporne na imatinib.

  49. Szersze spektrum i efektywność inhibitorów kinazy KIT/PDGFRA Uderzenie w znaczące geny szlaków sygnalizacyjnych Inhibitory PI3-K, PKC-θ, mTOR Degradacja KIT Inhibitory HSP, inhibitory HDAC Synteza i rekrutacja KIT Flavopiridol Dimeryzacja KIT – przeciwciała? Drogi alternatywne – BRAF, IGFR1? Strategie lecznicze w walce z heterogennością oporności na imatinib

  50. Sorafenib (ASCO 2008) – badanie II fazy Imatinib + RAD001 Nilotinib Anty IGFR-1 Dasatinib AB1010 (masatinib) OSI 930 XL 820 Inhibitory HSP-90 Pazopanib Other “multi-targeted” agents (“Sunitinib-oid”) Inne leki

More Related