Biologická léčba v onkologii (monoklonální protilátky)

1. Biologická léčba v onkologii (monoklonální protilátky) PharmDr.Dana Syrová Nemocniční lékárna VFN VI. Beskydský slet lékárníků 2005

2. Biologická léčba • Využívá regulačních mechanismů řídících metabolismus, proliferaci, apoptózu, migraci nádorových buněk • Je to cílená léčba – využívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly, buněčné imunitní efektory

3. Chemoterapie • Nespecifická • Genotoxická • Působí většinou na nádorové buňky vysoce proliferující, homogenní a se zachovanými apoptickými mechanismy

4. Karcinomy • Vysoká heterogenita • Nízká proliferace • Blokáda apoptických mechanismů => Chemoterapie má nízkou účinnost nízký terapeutický index

5. Charakteristika biologické léčby • Strukturálně specifická • Negenotoxická • Proapotická

6. Působení na buňky • Monoklonální protilátky - z vnější strany • Inhibitory tyrozinkinázy - z vnitřní strany (Glivec) • ATRA - vazba na specifické jaderné receptory (Vesanoid) • Interferony, genová terapie,….

7. Monoklonální protilátky • Objeveny Paulem Ehrlichem koncem minulého století • 1975 C.Milstein a G.F.Kohler popsali technologii tvorby MP • V jedné hybridní linii spojili biologické vlastnosti B-lymfocytu tvořícího protilátky a nádorové buňky myelomové řady (tzv. hybridomová technologie)

8. MP • Zasahují antigeny specifické pro daný nádor • Mohou vyvolávat imunitní odpověď => úprava genetickým inženýrstvím • Variabilní část úseku MP je myší, ostatní část je lidská (chimerická protilátka): - méně imunogenní - déle vydrží v oběhu - přítomnost Fc fragmentu zajišťuje dobrou eliminaci nád. buněk imunitními mechanismy

9. Rozdělení MP dle charakteru navázané látky • Samotné – nekonjugované • Konjugované s imunotoxiny • Konjugované s radionuklidem • Konjugované s cytokiny • Konjugované s cytostatiky

10. MP dle původu • Nemodifikované myší – pro lidský organismus jsou cizorodé a vyvolávají imunitní odpověď tj. tvorbu antimyších protilátek (tzv. HAMA), které vedou až k anafylaxi či sérové nemoci • Lidské MP – jejich výroba je velmi komplikovaná

11. Humanizované MP (chimerické humánní/myší) protilátky – připravují se spojením hybridomové a DNA rekombinantní technologie • Variabilní úsek MP kódující antigenní specifitu je myší • Konstantní úsek MP je z lidského imunoglobulinu

13. Mechanismus účinku • Přímý účinek • Účinek zprostředkovaný cytotoxickými buňkami (ADCC) • Účinek zprostředkovaný komplementem

14. Horečka Třesavka Hypotenze Bolest hlavy Nauzea Zvracení NÚ spojené s 1. infúzí

15. Premedikace • Analgetika - paralen • Antihistaminika - dithiaden • Kortikoidy - hydrokortison

16. Léčba MP • Nemají kumulativní dávku • NÚ hlavně jako reakce na 1. infúzi, po přerušení léčby rychle odezní bez pozdních následků • Léčba méně toxická

17. MP u solidních nádorů • Trastuzumab – Herceptin – anti HER2 protilátka blokující receptor epidermálního růstového faktoru

18. MP v hemato-onkologii na lymfoproliferativní choroby • Rituximab – MabThera – anti CD20 • Alemtuzumab- MabCampath – anti CD52 • Tositumomab – Bexxar –anti CD20 s I 131 • Ibritumomab – Zevalin – anti CD20 s Y 90

19. MP v léčbě myeloidních leukémií • Gemtuzumab – Mylotarg – anti CD33 MP konjugovaná s kalicheamicinem

20. Trastuzumab – Herceptin i.v. • Humanizovaná MP získaná rekombinantní technologií z buněk ovárií čínských křečků • Cílem je druhý receptor epidermálního růstového faktoru (HER2, EGFR) • Aktivace tohoto membránového receptoru indukuje fosforylaci buněčných kináz, ty vedou k zvýšené buněčné proliferaci a vzniku nádorových buněk

21. Protoonkogen HER2neu je amlifikován především u ca prsu (estrogen receptor negativních nádorů s pozitivními lymfatickými uzlinami), GIT, plicních a genitourinárních malignit • Znamená vyšší agresivitu nádoru, nepříznivý prognostický faktor • Korelace mezi hladinami proteinu HER2neu , rizikem relapsu, metastáz a zkráceného přežívání • U 30% lidí je zvýšená exprese HER2neu

22. Dávkování • 4 mg/kg iniciální dávka, podává se 90 min. • 2 mg/kg týdně, podává se 30 – 60 min. • Nebo podání 1x za 3 týdny v dávce 8 mg/kg jako 1. dávka a pak 6 mg/kg • Doba podávání týdny až měsíce

23. NÚ - kardiotoxicita • Trastuzumab je vychytáván myocyty • Při kombinaci s antracykliny, CMF v 27% s paclitaxelem ve 13%

24. Riziko kardiotoxicity • Předchozí léčba antracykliny • Věk - starší pacientky • Pokles systolické funkce • Není doklad o kumulativní dávce • Sledovat: ECHO, EKG - 1 x za 3 měsíce • Při poklesu ejekční frakce o více 10% uvažovat o ukončení léčby

25. Indikace • V adjuvanci, neoadjuvanci • V kombinaci s paclitaxelem v 1. linii • V monoterapii v 2. a 3.linii metastatického ca prsu s nadprodukcí HER2 receptoru • V kombinaci s docetaxelem, cisplatinou, kapecitabinem, vinorelbinem, karboplatinou

27. Rituximab – MabThera i.v. • Chimerická MP - glykolysovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí a s myšími variabilními částmi lehkých a těžkých řetězců • Získává se z ovariálních buněk čínských křečků

28. Namířen proti antigenu CD20 • Je exprimován v 95% B-lymfomů • Není na zdravých hemapoetických kmenových buňkách, prekurzorech B-buněk, plazmatických buňkách, na tkáních

30. MP se specificky váže na transmembránový antigen CD20 – neglykolysovaný fosfoprotein na pre B- i zralých B-lymfocytech • Antigen po navázání protilátky se neuvolňuje z vazby • CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a není kompetice s navázáním protilátek

31. Účinky MP • Přímý: narušuje funkci antigenu CD20, kontroluje v buněčném cyklu Ca kanál, který reguluje buněčný cyklus • Nepřímý: imunitní - Fab část rituximabu se váže na CD20 na B-lymfocytech a spustí se imunitní reakce pomocí Fc části a dojde k lýze B-lymfocytu. Vliv má i vazba komplementu a buněčná cytotoxicita • Zvyšuje citlivost k chemoterapii a stimuluje apoptózu

32. Dávkování • 375 mg/kg 1x týdně po dobu 4 týdnů (50 – 400 mg/hod) • Dobrá tolerance • Lze podávat ambulantně

33. Nauzea Slabost Bolest hlavy Vyrážka, svědění Rýma Bronchospasmus Dušnost Angioedém Návaly Angina pectoris, dysrytmie Další NÚ

34. Vzácné NÚ • Sy z rozpadu tumoru (hyperurikemie, hyperkalemie, hypokalcemie, akutní renální selhání, LDH, akutní respirační selhání, smrt – do 2 hod. po zahájení infúze) • Hematologické (trombocytopenie, neutropenie)

35. Kinetika • Po jedné dávce rituximabu dojde k poklesu B-lymfocytů v periferní krvi (do 3 dnů o 90%) • Nové se objeví až po 90 dnech • Při opak. podání se objeví až po 6 měsících a normalizují za 9-12 měsíců

36. Indikace • Maligní ne-hodgkinovy lymfomy – folikulární nebo z malých lymfocytů • Difúzní velkobuněčný B-lymfom • Chronická B-lymfocytární leukémie • Kombinace: R-CHOP (CMF,ADM,VCR,prednison 6 cyklů) – lepší výsledky, není zvýšená toxicita R-ICE (etoposid,CBDCA,ifosfamid, mesna)

37. MabThera • Uchovávat při 2-8 °C, chránit před světlem • Stabilita po naředění 12 hod. při pok. teplotě 24 hod. v lednici • Ředění do F1/1, G5

38. Alemtuzumab – MabCampath i.v., s.c. • Proti antigenu lymfocytů CD52 – glykoprotein s 12 AMK • CD52 je na povrchu normálních i maligních T i B-lymfocytů, monocytů, makrofázích, eozinofilech, na povrchu epiteliálních buněk mužského reprodukčního traktu • CD52 není na kmenových krvetvorných buňkách

39. Hematologické NÚ • Granulocytopenie • Trombocytopenie – krvácení • Lymfopenie + pokles CD4 a CD8 cytotoxických lymfocytů vede k imunosupresi a k oportunním infekcím Hematol. NÚ se upravují během několika měsíců – riziko infekce – nutná profylaxe K výchozím hodnotám je návrat až za 1 rok

40. Profylaxe • Léky proti Pneumocystis carinii • Herpetickým virům • Sledovat cytomegalovirus

41. Dávkování • 1.den 3 mg • 2. den 10 mg • 3. den 30 mg • Při snášenlivosti se podává 3 x týdně 30 mg. max. 12 týdnů ve 2 hod. infúzi nebo s.c.

42. Indikace • Transplantace krvetvorných buněk • Malignity T- buněk • T- prolymfocytární leukémie • Vzhledem k imunosupresivním účinkům i u autoimunní cytopenie, vaskulitid, revmatoidní artritidy,..

43. MabCampath • 30mg. roztok/3ml • Uchovávat při 2 – 8 °C • Stabilita 8 hod. po naředění • Ředit do 100 ml F1/1, G 5

44. Gemtuzumab – Mylotarg i.v. • Anti CD33 MP • Konjugovaná humanizovaná MP s antracyklinovým calicheamicinem • CD33 je exprimován v 90% akutní myeloidní leukémie • Není na kmenových krvetvorných buňkách a nehemapoetických tkáních

45. NÚ • Horečka • Třesavka • Nauzea • Myelosuprese

46. Dávka • 9 mg/kg ve 2 hod. infúzi • Navodí až 30% odpovědí • Tolerance velmi dobrá Indikace • Akutní myeloidní leukémie

47. Monoklonální protilátky konjugované s radioizotopem • Cílem MP je selektivně dopravit ionizující záření k nádorové buňce • V hematoonkologii se užívají izotopy jodu 131 a ytria 90, které vyzařují β častice – elektrony, které poškozují DNA

48. Zlepšení účinnosti monoklonálních protilátek • „nahé“ protilátky („klíče“) mají • limitace ve vazbě na nádorové buňky: • „nedostupnost zámků“ 2. protilátky s navázaným zářičem mohou překonat tuto limitaci, mohou zasáhnout i buňky bez „dostupnosti zámků“

49. Ibritumomab - Zevalin i.v. • Myší protilátka navázaná pomocí chelatátoru tiuxetanu s ytriem • Ytrium je β zářič • 90% záření se absorbuje v okolí do 5 mm • Lze podávat ambulantně, pacient nemusí být v izolaci

50. MP se váže na buňky CD20+ • Citlivé na záření • Váže se na maligní i zdravé B-lymfocyty • Léčebný režim má 2 dávky (efekt křížové palby)