1 / 52

Otoimmün Romatizmal Hastalıklar Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları Kollajen Doku Hastalıkları

Otoimmün Romatizmal Hastalıklar Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları Kollajen Doku Hastalıkları. Murat İnanç İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Romatoloji BD. Diffüz Bağ Dokusu hastalıkları: Ortak Özellikler. Klemperer-Pollack Behr 1941 (kollajenoz) İnflamasyon ön planda

olinda
Download Presentation

Otoimmün Romatizmal Hastalıklar Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları Kollajen Doku Hastalıkları

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. OtoimmünRomatizmal HastalıklarDiffüz Bağ Dokusu HastalıklarıKollajen Doku Hastalıkları Murat İnanç İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Romatoloji BD

  2. Diffüz Bağ Dokusu hastalıkları: Ortak Özellikler • Klemperer-Pollack Behr 1941 (kollajenoz) • İnflamasyon ön planda • Kronik karakter • Sistemik tutulum • Otoimmünite-otoantikorlar • Kompleks patogenez (kalıtsal ve çevresel faktörler) • İmmünosupresif tedaviye yanıt • Morbidite ve mortalitede artış

  3. Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları • Romatoidartrit • Juvenilromatoidartrit (juvenil kronik artritler) • Sistemik lupuseritematozus • Sistemik skleroz (skleroderma) • Sjögren sendromu (PrimerSjögren hastalığı) • Çakışma (“overlap”) sendromları • Farklılaşmamış bağ dokusu hastalığı, mikst bağ dokusu hastalığı • İnflamatuar kas hastalıkları • Polimiyozit • Dermatomiyozit • İnklüzyon cisimli miyozit

  4. Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları-2 • Vaskülitler • Takayasu arteriti • Dev hücreli arterit (temporal arterit) • Poliarteritis nodoza (klasik) • Kawasaki hastalığı • Wegener granülomatozu • Churg-Strauss sendromu • Mikroskopik polianjiit • Kriyoglobulinemi • Aşırı duyarlılık vaskülitleri (Henoch-Scönlein purpurası) • Behçet hastalığı • Polimiyalji romatika • Pannikülit (Weber Christian) • Eritema nodozum • Tekrarlayan polikondrit • Diffüz eozinofilik fasiit • Erişkin Still hastalığı

  5. Etyolojisi bilinmeyen kronik multi-sistemik, otoimmün bir hastalıktır Klinik ve laboratuar özellikleri heterojendir Seyir ve prognoz değişkendir, alevlenme ve remisyon (sessiz) dönemleri B-hücre hiperaktivitesi, otoantikorlar İmmün kompleks birikimi immün aracılı doku hasarı Canis lupus: kurt (latin) SLE: Tanım

  6. Erişkinde kadınlarda sık (8-9/1) puberte-menopoz 15/1 Juvenil-postmenopozal 2/1 En sık 15-44 yaş arasında Afrikalı Amerikalı ve Asyalılarda sık Afro-Amerikan ve İspanyol asıllılarda şiddetli (sosyoekonomik faktör) Sıklıkta artış? Sağkalımda artış Hafif formların tanınması Prevalans/İnsidans (100,000) USA 52-124/1-5 İsveç 42/5 Fransa 40/5 İtalya 71 İspanya 91 Japon 28/3 İngiltere 21/3 (beyaz) 48/10 (Asya) 93 (Çin) 159/22 (Afro-karayip) SLE: Epidemiyoloji Danchenko, Lupus 2006 Cecil, 2008

  7. SLE Gelişiminde Etkili Faktörler • Güneş ışığı (UV) • İlaçlar • (>100, prokainamid, hidralazin, IFN-, anti-TNF) • Epstein-Barr virus • Apoptoz bozuklukları • Sitokin değişiklikleri • Genetik faktörler • Cinsiyet hormonları • (X-kromozom epigenetik mod., doz etkisi) • Diğer çevre faktörleri ? D’Cruz, Lancet 2007

  8. SLE: Genetik • Monozigot ikizlerde konkordans (%14-57) • Kompleman yolu genleri (C1, C2, C4A) • Apoptotik hücre klirensinde azalma • İmmün-kompleks çözünürlüğünde azalma • IRF5 (interferon regülatör faktör), TYK2 (tirozin-kinaz 2) • Tip I interferon yolu • MHC Sınıf II DR2, DR3 • Otoantikor üretimi • Fc reseptör genleri • İmmün kompleks klirensinde bozukluk • T-hücre aktivasyonu genleri (PDCD-1, PTPN22) • Sitokin genleri (TNF) • MBL (mannoz bağlayan lektin) • CRP Cecil 2008

  9. SLE: Hormonal Faktörler • Kadın > Erkek (9/1) • Kadınlarda insidans doğurgan çağda yüksek, menopozdan sonra azalır • Erkeklerde başlangıç yaşında eşit dağılım • Menstrüel siklusa uygun hastalık alevlenmesi Rose-Pillsbury, Ann Intern Med 1944 • Eksojen östrojen • Oral kontraseptif “Nurses Health Study” 1.9X • Replasman tdv. (SELENA) alevlenme/ tromboz (aFL+) D’Cruz, Lancet 2007

  10. SLE-Cinsiyet Hormonları • Over yetersizliğinde alevlenmede azalma Mok, A&R 1999 • Klinefelter sendromu (47 XXY) - SLE • Gebelikte hastalık alevlenmesiRuiz-Irastorza, Lupus 2004

  11. SLE:Patogenez • Otoantijenlerin farkedilmesinin artması • Otoimmünite • İmmün aracılı doku ve organ hasarı • Doğal (innate) immünitenin başlatıcı etkisi • TLR (Toll-like, gişe reseptörleri)

  12. SLE: Otoantikor Çeşitliliği • >135 farklı otoantikor • ANA, anti-DNA • Çok sayıda otoantikor az sayıda hastada + • Hastalık aktivitesi (anti-dsDNA) • Klinik bulgu (anti-Ro, anti-ribozomal P) • Özgül olmayan çok sayıda otoantikor (anti-Scl 70) • Patojenik (ateş) – epifenomen (duman) Sherer Y, Seminars in A&R 2004 Shoenfeld Y, Lupus 2006

  13. SLE: Klinik Değerlendirmede Önemli Otoantikorlar • ANA Tanı • Anti-dsDNA Tanı, aktivite • Anti-nükleozom Tanı, aktivite • Anti-Ro/La deri/neonatal/KKB • Anti-Sm/SnRNP Tanı • LA AFS • anti-kardiyolipin AFS • anti-2GP1 AFS Sherer Y, Seminars in A&R 2004 Schur P, Lahita 2004

  14. SLE: ANA Tanı Değeri • Duyarlılık % 93 • Özgüllük Diğer Bağ Dok.(%) 49 Diğer romatizmal 75 Sağlıklı 78 Genel 57 • Genel toplum taraması için uygun değil • Seri ölçümlerin yararı bilinmiyor • Sağlıklı 1/80 % 13 1/320 3 Schur P, Lahita 2004

  15. ANA Negatif Lupus • Klinik SLE, otoantikorlar negatif • Duyarlılığı düşük testler • ANA negatif  anti-ENA(+) • ANA negatif  anti-dsDNA (+) %0-0.8 • Kesitsel veriler • Titre değişiklikleri • Tedavi etkisi Schur P, Lahita, SLE 2004 Kavanugh AE, A&R 2002;47:546

  16. SLE: Klinik Bulgular • Genel belirtiler (infeksiyona benzer) • Halsizlik • Kilo kaybı • Ateş • Artralji • Miyalji • Başağrısı • lenfadenopati Cecil, 2008

  17. Malar döküntü (%30-60) Diskoid deri lezyonları Kafa derisi, yüz, kulak İz bırakabilir, +alopesi SLE dışında da görülebilir Alopesi hastalık aktivitesi Lupus panniküliti (ağrılı nodüller) Subakut deri lupusu (anti-Ro) Eritemli plaklar Psorasis benzeri Mukoza ülserleri Tırnak yatağında iskemi-infarkt Livedo retikülaris Peteşi, purpura, ürtiker SLE: Deri ve Mukoza

  18. SLE: Kas-iskelet sistemi • Artralji • Erozif olmayan artrit • pif, mkf, diz, el bileği • Jaccoud artropatisi • Periartiküler doku hasarı • Osteoporoz (kortikosteroid) • Osteonekroz • Kalça eklemleri • Miyozit • Miyopati (kortikosteroid) • Fibromiyalji • yorgunluk/depresyon Cecil, 2008

  19. SLE: Böbrek Tutulumu 1 • Kötü prognoz göstergesi • Nefrit patogenezinde immün kompleksler (anti-DNA), kompleman aktivasyonu, inflammasyon • Hematüri, proteinüri, GFR’de azalma • Damar lezyonları (antifosfolipid) • Trombotik mikroanjiyopati • Ekstraglomerüler vaskülit • Tubulointerstisyel tutulum (tubuler atrofi, inters.fibroz) • Hipertansiyon • Renal ven trombozu (Doppler) nefrotik snd.

  20. SLE: Böbrek Tutulumu 2 • Değerlendirme • İdrar sedimenti (silendirüri), BUN, kr, albumin • İdrarda 24-saat protein, kr klirensi • Böbrek biyopsisi • Anti-dsDNA, C3

  21. SLE: Böbrek Tutulumu 3 • Lupus nefriti sınıflandırması (2003) • Sınıf I minimal mesangial LN (sadece IF) • Sınıf II mesangial proliferatif LN • Sınıf III fokal LN (glom.< %50) • A (aktif: fokal proliferatif LN) • A/C (aktif + kronik: fokal proliferatif + sklerozan LN) • C (kronik: fokal sklerozan LN) • Sınıf IV diffüz LN (glom.>%50) EN SIK-KÖTÜ PROG. • S (A) aktif segmental: diffüz segmental prol. LN) • G (A) aktif global: diffüz global prol. LN • S (A/C) diffüz segm. prol. sklerozan LN • G (A/C) diffüz global prol. sklerozan LN • S (C) diffüz segm. sklerozan LN • G (C) diffüz global sklerozan LN • Sınıf V membranöz LN (+ proliferatif olabilir) %10-20 • Sınıf VI İleri sklerozan LN (> glom. %90) Weening JJ, J Am Soc Nephrol 2003

  22. SLE: Kardiyovasküler Sistem • Perikardit • en sık, sessiz olabilir • Kalp kapak lezyonları (nodüler) >%10 • regürjitasyon • Erken ateroskleroz (karotis plakları) • Mortalite 10 kat fazla • Raynaud fenomeni • Nekroz • Küçük damar (arter-arteriol-kapiller) vasküliti • Fibrinoid nekroz • Periungal lezyonlar, karın ağrısı, nöropsikiyatrik

  23. SLE: Akciğer tutulumu • Plörit • Eksuda • Pnömoni (nadir) • Alveolar hemoraji • Pulmoner emboli • Pulmoner hipertansiyon • Akciğerin büzüşmesi

  24. Lupus, 2004

  25. MSS Aseptik menenjit Serebrovask. hst. >%10 Demyelinizan snd. Başağrısı Kore Miyelopati Epilepsi >%5 Akut konfüzyon Anksiete Kognitif bozukluk Ruh hali (mood) boz. Psikoz <%10 PSS Guillain-Barrẻ snd Otonom bozukluk Mononöropati (tek-çoklu) Miyasteni gravis Kranyal nöropati Pleksopati Polinöropati MRI’da lezyon %20-70 Ak madde, infarkt, venöz tromboz, atrofi SLE: Nöropsikiyatrik Tutulum ACR, A&R 1999;42:599

  26. SLE: Çeşitli Klinik Problemler • Retina vasküliti, iskemi, nekroz • Gastrointestinal (mezenter) vaskülit • Peritonit • Pankreatit • Lupoid hepatit (KAH+ANA) • Lenfadenopati (Kikuchi hst.) • Hodgkin-dışı lenfoma riskinde artış • Splenomegali (soğan manzarası)

  27. SLE: Hematolojik Bulgular • Anemi (normokrom-normositik) • Coombs+, mikroanjiyopatik hemoliz • Anti-eritrosit • Lökopeni-lenfopeni • Anti-lenfosit/nötrofil • Trombositopeni (ITPSLE) • Anti-trombosit • Anti-protrombin • Kanama

  28. 1- Yanakta döküntü (malar raş) 2- Diskoid döküntü 3- Güneş ışığına aşırı duyarlılığa bağlı deri döküntüsü 4- Oral ülser (+nazofarengeal) 5- Artrit (erozyon yapmayan- en az 2 eklem) 6- Serözit (plörit-perikardit) 7- Böbrek tutulumu (proteinüri 0.5g/gün - hücresel silendir) 8- Nörolojik tutulum (Konvulziyon-Psikoz) 9- Hematolojik bozukluk a) Hemolitik A. b) Lökopeni (4000/mm3) c) Lenfopeni (1500/mm3) d) Trombositopeni (100000/mm3) 10- İmmünolojik bozukluk a) LE hücresi ÇIKARTILACAK b) anti-dsDNA c) anti-Sm d) BYP-Sy (6 ay, TPI/FTA negatif) (+ IgG/M antikardiyolipin ak veya Lupus antikoagülanı) aFL (+) 11) ANA SLE: ARA/ACR Sınıflandırma Kriterleri A&R, 1997

  29. Antifosfolipid Sendromu • sık görülen otoimmün bir hastalıktır • Tromboz (nüks)- fetus kayıpları-otoantikorlar • DVT % 15-20 • Toplumda DVT % 2-5  AFS + VT % 0.3-1 • Genç inmeler 1/3 • Tekrarlayan düşükler % 5-15 • Antifosfolipid antikor pozitif olanlarda tromboz riski % 2.5/yıl(Finazzi, 1996) Roubey ASR, Clin Immunol 2004

  30. AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Klinik • Tromboz (arter-ven-küçük damar) • Dışlama: yüzeyel ven trombozu, damar duvarında inflamasyon • Tromboz için ek risk faktörleri VAR/YOK • Gebelik morbiditesi a) Fetus (normal) ölümü (≥ 10hft) b) Prematüre (<34 hft) eklampsi-preeklampsi-plasenta yetersizliği c) ≥ 3 Spontan abortus (<10 hft) J Thromb Haemost 2006; 4: 295

  31. AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Laboratuar • Lupus antikoagülanı (Int. Soc.Thromb. Haem.) • Antikardiyolipin IgG/IgM standart ELISA (orta/yüksek titre, >40 GPL/MPL veya 99. persentil) • Anti-2-glikoprotein I antikoru IgG/IgM standart ELISA (99. persentil) En az 12 hafta ara ile (<5 yıl) iki kez veya daha fazla J Thromb Haemost 2006; 4: 295

  32. SLE ve Antifosfolipid Sendromu • AFS en sık SLE ile birlikte bulunur • SLE’li hastalarda AFS ve aFL zamanla artar • SLE’de aFL %30-40, AFS % 10-20 • PAFSSLE: nadir (<%2) ve geç (>10 yıl) • aFL (+) ve tromboz aktif SLE’de sık • İstanbul Tıp Fakültesi • AFS 111 • AFS + SLE 63 / 378 (%17) Roubey ASR, Clin Immunol 2004 Merril JT, SLE 2004

  33. AFS: Kriter Dışı Klinik Özellikler Kalp kapak hastalığı Livedo retikülaris Trombositopeni Nefropati Nörolojik bulgular Pulmoner hipertansiyon Hemolitik anemi J Thromb Haemost 2006; 4: 295 Wilson, Rheum Dis Clin N Am 2001

  34. SLE: Tedavi • Hasta eğitimi • Kortikosteroidler • Antimalaryal ilaçlar • İmmünosupresif ilaçlar • IVIG • Plazmaferez • Rituksimab (anti-CD20) • Otolog Kök hücre transplantasyonu • Antikoagülan tedavi (Antifosfolipid snd)

  35. SLE’de İmmunosupresif Tedaviler • Siklofosfamid • Azathioprine • Mikofenolat mofetil • Metotreksat • Leflunomid • Siklosporin • Klorambusil Dooley MA, Ginzler EM, Rheum Dis Clin N Am 2006

  36. SLE: Biyolojik Tedaviler • Anti-CD20 (rituksimab) • progresif multifokal lökoensefalopati • insan Anti-CD20 (veltuzumab, ocrelizumab) • Anti-CD22 (epratuzumab) • Anti-BLyS/BAFF (belimumab) • Anti-IL-6R (tocilizumab) • CTLA4-Ig (CD86’ya bağlanır) • CD28 (T-hc)-B7-ko-stimülasyon blokajı • TNF-antagonistleri (infliksimab, adalimumab, etanersept) Ponticelli-Moroni, Pharmaceuticals 2010

  37. Sistemik SklerozTanım ve Genel Özellikler Deri ve iç organları tutan nedeni bilinmeyen sistemik bir bağ dokusu hastalığıdır • Deri ve iç organlarda hücre dışı matris birikimi (kollajen) • Özgül otoantikorlar • Damar fonksiyon ve yapı bozuklukları

  38. Sistemik Skleroz (Skleroderma): Epidemiyoloji • Prevalans 50-300/milyon, insidans 1-122/milyon K/E=3 (1-14) • Heterojen tanı/sınıflandırma kriterleri • Etnik değişkenlik, konkordans düşük (<%5 mono-dizigot) • ABD-Avustralya > Japonya-Avrupa (Güney > Kuzey) Yunanistan 154/milyon • Cochtaw kızılderili kabilesi - Oklahoma 4690/milyon Chifflot, Semin AR, 2008

  39. Sistemik Skleroz: Klinik Özellikler I Damar Bozuklukları Raynaud fenomeni : Soğuk veya stresli ortamda parmaklar, kulaklar, burun ve dilde görülebilen renk değişikliği epizodları + Uyuşukluk, yanma, ağrı, karıncalanma Akrosiyanoz : Sürekli soğuk, morarmış, terli el veayaklar Chillblain/pernio: nemli soğuk, SLE

  40. Raynaud Fenomeni: Sınıflandırma 1- Primer Raynaud fenomeni (Raynaud hastalığı) 2- Sekonder: a) Sistemik Romatizmal Hastalıklar b) Meslek Hastalıkları : Vibrasyon, soğuk c) İlaç/Kimyasal : Beta-bloker, oral kontraseptif, bleomisin, vinblastin, cisplatin, vinil klorür, ergotamin d) Tıkayıcı Arter Hastalıkları e) Hiperviskozite : Polisitemi, kriyoglobulinemi, paraproteinemi, trombositoz, lösemi

  41. Sekonder Raynaud Fenomeni II a.nervoza endokardit a-v fistül kronik aktif hepatit, RSD karpaltünelsendromu karsinoid feokromositoma hipotroidi fibromiyalji

  42. Sistemik Skleroz: Deri Tutulumu Erken dönem: deride ödem (el-parmakler) artralji, tutukluk karpal tünel snd. Skleroderma: eritem, kaşıntı, endurasyon hiper/hipopigmantasyon burun-dudaklarda incelme ağız açıklığında azalma Telanjiektazi Cilt altıkalsifikasyon

  43. Sistemik Skleroz: Sınıflandırma Kriterleri 1. Majör kriter: Proksimal skleroderma mkf ve mtf eklemlerinproksimali + yüz, boyun, gövde genellikle bilateral 2. Minör kriterler: sklerodaktili parmak uçlarında yaraizleri veya yağ dokusu kaybı Bilateral bazal akciğerfibrozu Majör veya 2 minör kriter

  44. Sistemik Skleroz Deri Tutulumuna Göre Sınıflandırma A. Sistemik skleroz 1) Pre-skleroderma 2) Yaygın deri tutulumlu 3) Sınırlı deri tutulumlu 4) Sklerodermasız B. Lokal skleroderma 1) Morfea (plak) 2) Lineer skleroderma (Fibröz bantlar, baş bölgesi)

  45. Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları I Kilo kaybı Halsizlik Ağız-göz kuruluğu Hipotroidi Empotans Lokomotor sistem Sabah tutukluğu, Poliartralji, poliartrit Tendon krepitasyonu Fleksiyon kontraktürü Kas güçsüzlüğü (miyozit) Akroosteoliz

  46. Sistemik skleroz: Organ tutulumları II Gastrointestinal sistem Ağız: mikrostomi periodontal m. kalınlaşma, ağız hijyeni boz. Özofagus: yutma güçlüğü, regürjitasyon, pirozis, odinofaji motilitede azalma 2/3 distal özofagusta dilatasyon, GE sfinktertonusunda azalma erozif özofajit,striktür, kanama İnce barsaklar: karın ağrısı, şişkinlik, ishal malabsorpsiyon Kalın Barsaklar: divertikül gelişimi, anal inkontinans

  47. Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları III Akciğer:Efor dispnesi, kuru öksürük (%70) İnterstisyel akciğer fibrozu pulmoner hipertansiyon (eko) Kalp:Perikardit, ritm-ileti bozuklukları kardiyomiyopati Böbrek:Skleroderma (Akut) renal krizi Hipertansiyon, Akut böbrek yet. Mikroanjiyopatik hemoliz Trombositopeni Karaciğer:Primer bilyer siroz

  48. Sistemik Skleroz ve PAH • PAH gelişimi gözden kaçabilir • Klinik belirtiler geç dönemde ortaya çıkar • Efor dispnesi ve çabuk yorulma • Anemi,akciğer/lokomotor/kalp tutulumu • Prevalans %5-27 (Eko-Katater) • Prognoz • Ciddi PAH mortalite ilişkisi belirgin (>50mmHg) • Hastaların semptomlar • konusunda uyarılması • Kardiyo-pulmoner risk faktörlerinin belirlenmesi (sigara, reflü vb) • Serolojik değerlendirme • Tarama (PA, EKG, SFT-DLCO, Eko) • Ekokardiyografi ile (yıllık) tarama Proudman SM, Int Med J 2007;37:485 Black CM, Rheumatology 2005;44:141 Mukerjee D, Rheumatology 2004;43:461* British Cardiac Society Guidelines, Heart 2001** Denton CP, Rheum Dis Clin N Am 2003 Steen V, A&R 2005

  49. Sistemik Skleroz: Laboratuar GENEL Hipergammaglobulinemi Anemi RF (% 30) ANA (> % 90) anti-RNP (< % 20) ÖZGÜL Anti-sentromer Anti-topoizomeraz I (anti-Scl 70) Anti-nükleoler Anti-RNA polimeraz I-III Anti-Pm/Scl

  50. Skleroderma: Yaygın (Diffüz) Deri Tutulumu • Raynaud fenomeni süresi kısa (<1 yıl) • El-ayakta şişme • Akut (ağrı, halsizlik) • Eklem tutulumu, karpal tünel sendromu • Tendon sürtünmesi • Erken deri tutulumu (Gövde) • Geç telanjiektazi / kalsinozis • İskemi (Parmak ucu +dorsal pif) • Erken iç organ tutulumu • Özofagus + barsak • Erken Akciğer • (Ağır fibrozis) Aritmi, kardiyomiyopati Renal kriz • Anti-Scl 70, Anti-RNA polimeraz III • Kapiller yıkım (“drop-out”) LeRoy EC, J Rheumatol 1988 Medsger TA Jr, 2003

More Related