Verschillen tussen acute en chronische leukemie

1. Verschillen tussen acute en chronische leukemie Acute leukemie Onrijpe cellen (blasten) Snel progressief Klachten Intensieve behandeling Alle leeftijden Chronische leukemie Meer uitgerijpte cellen Langzaam progressief Vaak geen klachten Lichte behandeling Oudere leeftijd Acute leukemie wordt gekenmerkt door woekering van onrijpe cellen in het beenmerg. Bij chronische leukemie rijpen cellen wel uit. Acute leukemie is een ernstig ziektebeeld, dat zonder behandeling meestal in korte tijd een fatale afloop heeft. Chronische leukemie heeft een heel ander beloop, met name de chronisch lymfatische leukemie kan lang symptoomloos zijn. Deze wordt dan ook nog al eens bij toeval ontdekt bij b.v. een keuring. Dit in tegenstelling tot acute leukemie waar de patiënt met klachten als vermoeidheid, bloedingsneiging of infectie komt. De acute leukemie komt op alle leeftijden voor. De acute lymfatische leukemie meer bij kinderen, de acute myeloide leuke meer bij volwassenen. De behandeling van acute leukemie is intensief met hoge doseringen cytostatica. Daarmee is er een reële kans op genezing. Lichte behandelingen hebben hier niet veel zin. De chronische leukemie reageren wel op lichtere behandeling.Acute leukemie wordt gekenmerkt door woekering van onrijpe cellen in het beenmerg. Bij chronische leukemie rijpen cellen wel uit. Acute leukemie is een ernstig ziektebeeld, dat zonder behandeling meestal in korte tijd een fatale afloop heeft. Chronische leukemie heeft een heel ander beloop, met name de chronisch lymfatische leukemie kan lang symptoomloos zijn. Deze wordt dan ook nog al eens bij toeval ontdekt bij b.v. een keuring. Dit in tegenstelling tot acute leukemie waar de patiënt met klachten als vermoeidheid, bloedingsneiging of infectie komt. De acute leukemie komt op alle leeftijden voor. De acute lymfatische leukemie meer bij kinderen, de acute myeloide leuke meer bij volwassenen. De behandeling van acute leukemie is intensief met hoge doseringen cytostatica. Daarmee is er een reële kans op genezing. Lichte behandelingen hebben hier niet veel zin. De chronische leukemie reageren wel op lichtere behandeling.

2. Nederlandse Kankerregistratie: haematological malignancies in the Netherlands 1989-1995 Incidentie van CML en CLL naar leeftijd Uit deze incidentiecijfers van de Nederlandse Kankerregistratie blijkt dat CLL en CML vooral voorkomen op oudere leeftijd, meer bij mannen dan bij vrouwen.Uit deze incidentiecijfers van de Nederlandse Kankerregistratie blijkt dat CLL en CML vooral voorkomen op oudere leeftijd, meer bij mannen dan bij vrouwen.

3. Chronische myeloïde leukemieklinische verschijnselen soms geen klachten klachten van vergrote milt hyperviscositeit De chronische myeloide leukemie wordt ingedeeld bij de chronische myeloproliferatieve ziekten. Soms wordt de ziekte ontdekt bij een keuring of bloedonderzoek om een andere reden. Meestal komt de patiënt echter toch met klachten: dit kan zijn een vol gevoel in de bovenbuik door een vergrote milt of meer vage en algemene klachten, soms veroorzaakt door hyperviscositeit van het bloed en/of leukostase door een sterk verhoogd leukocyten aantal. Bij lichamelijk onderzoek blijkt er vrijwel altijd een vergrote milt aanwezig te zijn, en vaak ook een vergrote lever. Soms is het eerste verschijnsel van de ziekte heftige pijn in de linker zij, vastzittend aan de ademhaling, als gevolg van een miltinfarct. Bij palpatie is de milt dan zeer pijnlijk, bij auscultatie kan eventueel perisplenitisch wrijven worden vastgesteld.De chronische myeloide leukemie wordt ingedeeld bij de chronische myeloproliferatieve ziekten. Soms wordt de ziekte ontdekt bij een keuring of bloedonderzoek om een andere reden. Meestal komt de patiënt echter toch met klachten: dit kan zijn een vol gevoel in de bovenbuik door een vergrote milt of meer vage en algemene klachten, soms veroorzaakt door hyperviscositeit van het bloed en/of leukostase door een sterk verhoogd leukocyten aantal. Bij lichamelijk onderzoek blijkt er vrijwel altijd een vergrote milt aanwezig te zijn, en vaak ook een vergrote lever. Soms is het eerste verschijnsel van de ziekte heftige pijn in de linker zij, vastzittend aan de ademhaling, als gevolg van een miltinfarct. Bij palpatie is de milt dan zeer pijnlijk, bij auscultatie kan eventueel perisplenitisch wrijven worden vastgesteld.

4. Chronische myeloïde leukemielaboratorium leukocytose met myeloïde voorstadia basofilie (soms) thrombocytose negatieve leukocyten alk. fosfatase kleuring translocatie 9;22 (Philadelphia chromosoom) De chronisch myeloide leukemie wordt gekenmerkt door sterke leukocytose met myeloide voorstadia, ook wel linksverschuiving genoemd. Verder kan er basofilie en trombocytose voorkomen. De leukocyten alkalische fosfatase kleuring is negatief. Dit kan belangrijk zijn in de differentiatie van leukocytose door andere oorzaken. Kenmerkend is de aanwezigheid van een specifieke chromosoomtranslocatie: t(9;22), het Philadelphia-chromosoom (Ph-chromosoom). Deze verworven chromosomale afwijking is bij 95% van de patiënten met CML door cytogenetisch onderzoek vast te stellen, in vrijwel alle metafasen van de hematopoëtische cellen. Behalve met conventionele cytogenetica kan de translocatie thans snel zichtbaar worden gemaakt met chromosoomspecifieke DNA-probes en fluorescentie in-situ-hybridisatie (FISH). Ook zijn er gevoelige PCR (polymerase chain reaction) tests om de translocatie op te sporen en te kwantificeren. Bij veel patiënten, waarbij het Ph-chromosoom morfologisch niet aantoonbaar is, blijkt met moleculair genetische methodes de translocatie toch aanwezig te zijn. Er bestaan dan variant of gemaskeerde translocaties. De chronisch myeloide leukemie wordt gekenmerkt door sterke leukocytose met myeloide voorstadia, ook wel linksverschuiving genoemd. Verder kan er basofilie en trombocytose voorkomen. De leukocyten alkalische fosfatase kleuring is negatief. Dit kan belangrijk zijn in de differentiatie van leukocytose door andere oorzaken. Kenmerkend is de aanwezigheid van een specifieke chromosoomtranslocatie: t(9;22), het Philadelphia-chromosoom (Ph-chromosoom). Deze verworven chromosomale afwijking is bij 95% van de patiënten met CML door cytogenetisch onderzoek vast te stellen, in vrijwel alle metafasen van de hematopoëtische cellen. Behalve met conventionele cytogenetica kan de translocatie thans snel zichtbaar worden gemaakt met chromosoomspecifieke DNA-probes en fluorescentie in-situ-hybridisatie (FISH). Ook zijn er gevoelige PCR (polymerase chain reaction) tests om de translocatie op te sporen en te kwantificeren. Bij veel patiënten, waarbij het Ph-chromosoom morfologisch niet aantoonbaar is, blijkt met moleculair genetische methodes de translocatie toch aanwezig te zijn. Er bestaan dan variant of gemaskeerde translocaties.

5. Perifere bloedbeeld bij verschillende typen leukemie Hier ter vergelijk de verschillende bloedbeelden naast elkaar.Hier ter vergelijk de verschillende bloedbeelden naast elkaar.

6. CML: Philadelphia chromosoom Een gedeelte van de lange arm van chromosoom 22 gaat over naar de lange arm van chromosoom 9, terwijl een stukje van de lange arm van chromosoom 9, dat het ABL-oncogen draagt, naar de lange arm van chromosoom 22 overgaat. Het fuseert met een gen dat BCR ('breakpoint cluster region') wordt genoemd. Het door deze reciproke translocatie gevormde kleine chromosoom 22 wordt het Philadelphia-chromosoom genoemd, naar de stad waar Nowell en Hungerford het in 1960 beschreven. Het Ph-chromosoom wordt bij 95% van de patiënten met CML aangetroffen. Het komt ook voor bij 5% van kinderen en 15-30% van volwassenen met acute lymfatische leukemie, en 2% van patiënten met acute myeloïde leukemie. Bij de meeste Ph-negative CML patiënten is er ook sprake van bovengenoemde gentranslocatie, zonder dat een t(9;22) zichtbaar is. CML is een ziekte van de hematopoëtische stamcel. Alle hematopoëtische cellijnen (rode en witte voorlopercellen, megakaryocyten, lymfocyten) bevatten de translocatie.Een gedeelte van de lange arm van chromosoom 22 gaat over naar de lange arm van chromosoom 9, terwijl een stukje van de lange arm van chromosoom 9, dat het ABL-oncogen draagt, naar de lange arm van chromosoom 22 overgaat. Het fuseert met een gen dat BCR ('breakpoint cluster region') wordt genoemd. Het door deze reciproke translocatie gevormde kleine chromosoom 22 wordt het Philadelphia-chromosoom genoemd, naar de stad waar Nowell en Hungerford het in 1960 beschreven. Het Ph-chromosoom wordt bij 95% van de patiënten met CML aangetroffen. Het komt ook voor bij 5% van kinderen en 15-30% van volwassenen met acute lymfatische leukemie, en 2% van patiënten met acute myeloïde leukemie. Bij de meeste Ph-negative CML patiënten is er ook sprake van bovengenoemde gentranslocatie, zonder dat een t(9;22) zichtbaar is. CML is een ziekte van de hematopoëtische stamcel. Alle hematopoëtische cellijnen (rode en witte voorlopercellen, megakaryocyten, lymfocyten) bevatten de translocatie.

7. Philadelphia chromosoom t(9;22) translocatie Het nieuwe stuk gen, het BCR-ABL fusiegen codeert voor een nieuw eiwit: het BCR-ABL fusie proteïne. Dit is een oncoproteïne dat diverse enzymsystemen in de cel stimuleert leidend tot celdeling, verminderde apoptose en genomische instabiliteit aardoor het ziektebeeld van de chronische myeloïde leukemie ontstaat.Het nieuwe stuk gen, het BCR-ABL fusiegen codeert voor een nieuw eiwit: het BCR-ABL fusie proteïne. Dit is een oncoproteïne dat diverse enzymsystemen in de cel stimuleert leidend tot celdeling, verminderde apoptose en genomische instabiliteit aardoor het ziektebeeld van de chronische myeloïde leukemie ontstaat.

8. Savage et al, N Eng J Med 2002;346:683-93 Werkingsmechanisme van Imatinib (Glivec?) Imatinib werkt doordat het de effecten van het fusie-eiwit BCR-ABL blokkeert. Dat doet het doordat het precies in de groeve van het BCR-ABL eiwit past waarin normaal ATP zich bindt. Hierdoor kan geen fosforylering van het substraat plaats vinden waardoor binding van substraat en effector wordt voorkomen en geen activatie van celdeling meer optreedt. Omdat BCR-ABL alleen in de maligne cellen voorkomt heeft imatinib geen effect op normale lichaamscellen. Imatinib is ook vaak nog werkzaam bij CML in de tot voor kort onbehandelbare myeloide blastencrise. Verder werkt het ook bij de Philadelphia positieve acute lymfatische leukemie.Imatinib werkt doordat het de effecten van het fusie-eiwit BCR-ABL blokkeert. Dat doet het doordat het precies in de groeve van het BCR-ABL eiwit past waarin normaal ATP zich bindt. Hierdoor kan geen fosforylering van het substraat plaats vinden waardoor binding van substraat en effector wordt voorkomen en geen activatie van celdeling meer optreedt. Omdat BCR-ABL alleen in de maligne cellen voorkomt heeft imatinib geen effect op normale lichaamscellen. Imatinib is ook vaak nog werkzaam bij CML in de tot voor kort onbehandelbare myeloide blastencrise. Verder werkt het ook bij de Philadelphia positieve acute lymfatische leukemie.

9. Beloop CML zonder stamceltransplantatie voor de komst van imatinib Voor de komst van imatinib was CML een ziekte met slechte prognose: Aanvankelijk was de ziekte nog wel goed te behandelen en hadden patiënten weinig of geen klachten. Dit wordt de chronische fase genoemd. Na een onvoorspelbare periode na mediaan 4 jaar veranderde de ziekte echter van karakter en reageerde niet meer goed op therapie: de acceleratiefase. De leukocyten lopen op, de trombocyten en de erytrocyten dalen, de milt en/of de lever worden weer groter en de patiënten kunnen algemene verschijnselen krijgen zoals koorts en gewichtsverlies. Meestal gaat deze fase snel over in transformatie of blastencrise. Hierbij worden er nu wel veel blasten gevonden in beenmerg en bloed en er treedt geen uitrijping meer op (differentiatiestop). Bij cytogenetisch onderzoek worden, naast het Ph-chromosoom, additionele chromosomale afwijkingen gevonden. Er is geen of onvoldoende reactie op de eerdere therapie. Men onderscheidt de myeloïde (in 70%) en de lymfatische blastencrisis (30%), al naar gelang de kenmerken van de blastaire cellen. Het optreden van een lymfatische blastencrise vormt een illustratie van het feit dat CML niet een ziekte is van alleen de myeloïde reeks, maar van de pluripotente hematopoëtische stamcel. De myeloïde blastencrise reageert slecht op therapie, de meeste patiënten overlijden binnen enkele maanden. Bij de lymfatische blastencrise is het vaak mogelijk met een behandeling zoals bij ALL een (tijdelijke) tweede chronische fase te bereiken. De introductie van imatinib heeft het beloop van de ziekte echter compleet veranderd: een hoog percentage bereikt een complete cytogenetische response waarmee overgang naar blastencrise wordt voorkomen.Voor de komst van imatinib was CML een ziekte met slechte prognose: Aanvankelijk was de ziekte nog wel goed te behandelen en hadden patiënten weinig of geen klachten. Dit wordt de chronische fase genoemd. Na een onvoorspelbare periode na mediaan 4 jaar veranderde de ziekte echter van karakter en reageerde niet meer goed op therapie: de acceleratiefase. De leukocyten lopen op, de trombocyten en de erytrocyten dalen, de milt en/of de lever worden weer groter en de patiënten kunnen algemene verschijnselen krijgen zoals koorts en gewichtsverlies. Meestal gaat deze fase snel over in transformatie of blastencrise. Hierbij worden er nu wel veel blasten gevonden in beenmerg en bloed en er treedt geen uitrijping meer op (differentiatiestop). Bij cytogenetisch onderzoek worden, naast het Ph-chromosoom, additionele chromosomale afwijkingen gevonden. Er is geen of onvoldoende reactie op de eerdere therapie. Men onderscheidt de myeloïde (in 70%) en de lymfatische blastencrisis (30%), al naar gelang de kenmerken van de blastaire cellen. Het optreden van een lymfatische blastencrise vormt een illustratie van het feit dat CML niet een ziekte is van alleen de myeloïde reeks, maar van de pluripotente hematopoëtische stamcel. De myeloïde blastencrise reageert slecht op therapie, de meeste patiënten overlijden binnen enkele maanden. Bij de lymfatische blastencrise is het vaak mogelijk met een behandeling zoals bij ALL een (tijdelijke) tweede chronische fase te bereiken. De introductie van imatinib heeft het beloop van de ziekte echter compleet veranderd: een hoog percentage bereikt een complete cytogenetische response waarmee overgang naar blastencrise wordt voorkomen.

10. Overleving CML De goede resultaten met imatinib blijken uit deze overlevings curve. Patiënten met meer dan 3 log reductie hebben geen van allen ziekte progressie, bij 2-log reductie gebeurt dit in lage frequentie wel, maar wel minder dan bij patiënten zonder complete cytogenetische response.De goede resultaten met imatinib blijken uit deze overlevings curve. Patiënten met meer dan 3 log reductie hebben geen van allen ziekte progressie, bij 2-log reductie gebeurt dit in lage frequentie wel, maar wel minder dan bij patiënten zonder complete cytogenetische response.

11. Hematologische complete remissie - Normaal bloedbeeld - Milt niet palpabel Cytogenetische response (sens: 1-5 %) - Minor: Ph+ 35-95 % - Major: Ph+ 1-35% - Compleet: Ph+ 0 % Moleculaire remissie (sens: 1: 10 5) - major: PCR ? 3 log reductie - compleet: PCR negatief

12. Imatinib of allogene stamcel- transplantatie bij CML?  Allogene stamcel transplantatie is bewezen curatief, echter forse toxiciteit Imatinib vrijwel niet toxisch, complete cytogenetische en moleculair biologische responses, maar is het curatief? De plaats van allogene stamcel transplantatie staat ter discussie. Het is op dit moment de enig bewezen curatieve behandeling maar gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en ook mortaliteit. Of het met imatinib patiënten ook definitief te genezen zal de tijd moeten leren.De plaats van allogene stamcel transplantatie staat ter discussie. Het is op dit moment de enig bewezen curatieve behandeling maar gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en ook mortaliteit. Of het met imatinib patiënten ook definitief te genezen zal de tijd moeten leren.

13. Resistentie tegen imatinib Primaire resistentie op basis van additionele chromosomale afwijkingen Secundaire resistentie Puntmutaties in ATP bindings domein Genamplificatie BCR/ABL De hoop bestaat dat CML bij patiënten met een complete cytogenetische response met onderhoudstherapie tot een goed behandelbare chronische aandoening is geworden. Resistentie ontwikkeling tegen imatinib zou hierbij spelbreker kunnen zijn. Deze is inderdaad beschreven maar met name bij patiënten behandeld voor CML blastencrise en Philadelphia positieve ALL. Er zijn 2 mechanismen: het eerste is amplificatie van het BCR/ABL gen, te bestrijden door de dosis imatinib te verhogen. De tweede betreft puntmutaties in het domein coderend voor de ATP bindings-site van het BCR/ABL fusieproteïne. Hierdoor kan imatinib zich niet meer aan het fusie eiwit binden.De hoop bestaat dat CML bij patiënten met een complete cytogenetische response met onderhoudstherapie tot een goed behandelbare chronische aandoening is geworden. Resistentie ontwikkeling tegen imatinib zou hierbij spelbreker kunnen zijn. Deze is inderdaad beschreven maar met name bij patiënten behandeld voor CML blastencrise en Philadelphia positieve ALL. Er zijn 2 mechanismen: het eerste is amplificatie van het BCR/ABL gen, te bestrijden door de dosis imatinib te verhogen. De tweede betreft puntmutaties in het domein coderend voor de ATP bindings-site van het BCR/ABL fusieproteïne. Hierdoor kan imatinib zich niet meer aan het fusie eiwit binden.

14. Resistentie tegen imatinib Nieuwe geneesmiddelen AMN 107 BMS Allogene stamcel transplantatie De hoop bestaat dat CML bij patiënten met een complete cytogenetische response met onderhoudstherapie tot een goed behandelbare chronische aandoening is geworden. Resistentie ontwikkeling tegen imatinib zou hierbij spelbreker kunnen zijn. Deze is inderdaad beschreven maar met name bij patiënten behandeld voor CML blastencrise en Philadelphia positieve ALL. Er zijn 2 mechanismen: het eerste is amplificatie van het BCR/ABL gen, te bestrijden door de dosis imatinib te verhogen. De tweede betreft puntmutaties in het domein coderend voor de ATP bindings-site van het BCR/ABL fusieproteïne. Hierdoor kan imatinib zich niet meer aan het fusie eiwit binden.De hoop bestaat dat CML bij patiënten met een complete cytogenetische response met onderhoudstherapie tot een goed behandelbare chronische aandoening is geworden. Resistentie ontwikkeling tegen imatinib zou hierbij spelbreker kunnen zijn. Deze is inderdaad beschreven maar met name bij patiënten behandeld voor CML blastencrise en Philadelphia positieve ALL. Er zijn 2 mechanismen: het eerste is amplificatie van het BCR/ABL gen, te bestrijden door de dosis imatinib te verhogen. De tweede betreft puntmutaties in het domein coderend voor de ATP bindings-site van het BCR/ABL fusieproteïne. Hierdoor kan imatinib zich niet meer aan het fusie eiwit binden.