1 / 42

Chronische lymfatische leukemie

Chronische lymfatische leukemie. Inleiding. Monoklonale CD5-+ B-cellen (lijkt op memory B-cel) Recentelijk toename van behandelmogelijkheden Echter in meeste gevallen nog steeds niet te genezen Optimale behandeling voor subgroepen moet nog onderzocht worden. Epidemiologie.

ebony
Download Presentation

Chronische lymfatische leukemie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Chronische lymfatische leukemie

  2. Inleiding • Monoklonale CD5-+ B-cellen (lijkt op memory B-cel) • Recentelijk toename van behandelmogelijkheden • Echter in meeste gevallen nog steeds niet te genezen • Optimale behandeling voor subgroepen moet nog onderzocht worden

  3. Epidemiologie • 700 nieuwe patiënten per jaar • Vooral bij ouderen • Meer bij mannen dan bij vrouwen

  4. etiologie • Onduidelijk, straling geen oorzaak • Vnl bij Caucasiers • Wel erfelijk (1:10 patiënten heeft aangedaan familielid), steeds vroegere presentatie

  5. Pathofysiologie • Oorzaak onduidelijk  gestoorde apoptose

  6. PathofysiologieGestoorde apoptose • p53 gen op chromosoom 17 is gemuteerd  zorgt voor extra cyclusarrest  10-25% van CLL patiënten heeft disfunctionerend p53 • overexpressie van anti-apoptotische genen (folliculaire dendrietcellen/BM stromacellen/CD4+-cellen/nurselike-cellen/IL4/IFN-gamma/TNF/BAFF/APRIL)

  7. Klinische presentatie • 40% asymptomatisch en bij toeval ontdekt • lymfocytose (> 5 x 109/L) • SLL = small lymfocytic lymphoma met < 5 x 109/L lymfocytose • symmetrische lymfadenopathie • hepato- en/of splenomegalie • vermoeidheid • anemie en trombopenie • recidiverende infecties tgv verminderd Ig en granulocytopenie

  8. Differentiaal diagnose • Andere lymfoproliferatieve ziekte • Hairy cell leukemie • Leukemische manifestaties van: • Mantelcellymfoom • Marginale zone lymfoom milt • Folliculair lymfoom

  9. Diagnostiek • Bloeduitstrijkje • BB + Leukocytendifferentiatie • Immunofenotypering PB + flowcytometrie • Chemie + hapto + b2-MG + EWS + M-prot + Ig’s + DAT • BM aspiraat en biopt niet noodzakelijk (wel voor evt onderscheid met auto-immuuncytopenie)

  10. Diagnostiekbij behandelindicatie • interfase cytogenetica (FISH) op bloed • IgVHmutatiestatus op bloed • X-thorax en echo bovenbuik • CT-hals/thorax/abdomen alleen op indicatie • PET scan alleen in trial verband

  11. Morfologie • Gumprechtse schollen (kapotte lymfo’s) • Rijpe lymfocyten met smalle zone cytoplasma • Dichte kern met gedeeltelijk geaggregeerd chromatine • Nucleoli meestal niet zichtbaar • Daarnaast tot 55% grotere, atypische cellen (promyelocyten)  > 55% sprake van prolymfocytenleukemie (B-cel PLL) PB BM

  12. Immunofenotypering • Expressie B-cel Ag (CD19, CD20, CD23, CD79b) • Expressie CD20 meestal zwak • Expressie T-cel Ag (CD5) • Lage expressie membraangebonden Ig • CD79b • Cycline D1 en CD10 negatief • FMC7, CD22, CD79a neg of zwak

  13. Cytogenetica • Alleen bij recidief of refractaire ziekte gezien invloed op behandeling: • 17p-deletie (p53-gen) • 11q deletie (AMT-gen) • Alleen in studieverband: (eerder relapse, geen invloed op behandelingskeuze) • IgH mutatiestatus • ZAP-70 (intracellulair) • CD38 (membraan)

  14. Moleculaire diagnostiek • Niet van toepassing

  15. Histologie

  16. Criteria • CLL • Absolute lymfocytose > 5 x 109/l in bloed. • ≥ 30% lymfocytose in beenmerg. • Fenotype: CD5+, CD19+, CD23+, CD10-, FMC7-, zwak: CD20, CD22, CD79a, sIg • SLL • Lymfadenopathie en splenomegalie in afwezigheid van lymfocytosis. • B lymfocyten in PB < 5 x 109/l. • Monoclonale B lymfocytose: • B lymfocyten < 5x10/l, geen lymfadeno-pathie of organomegalie, geen sympt

  17. Monoklonale B-lymfocytose • 5-20% van de gezonde populatie • Lymfocyten < 5 x 10e9/L zonder organomegalie, lymfadenopathie en cytopenie • Jaarlijks 1-2% kans op uitgroei richting CLL

  18. RAI-classificatie 30% van RAI 0 of Binet A kan toch een snelle progressie doormaken

  19. Binet-classificatie

  20. Prognostische factoren Gunstig • Gemuteerd IgHV • Del(13q14): del lange arm  50% van de patiënten Ongunstig • Ongemuteerd IgHV • 17p-deletie (slechtste) • Trisomie 12 (atyp morfologie) • Deletie q-arm chr 11 (p53) • Deletie p-arm chr 17 (ATM) • CD38 en ZAP70 • Hoog β2-microglobuline • Hoge lymf verdubbelingstijd • Hoog serumthymidinekinase •  Ongunstige deleties vaker bij ongemuteerde status

  21. Behandelcriteria Hallek CLL-8 studie

  22. AIHA • Bij 5-10% van CLL patiënten treedt auto-immuun hemolytische anemie op • Het RAI/BINET stadium verandert hierdoor niet • Bij geen behandelindicatie CLL: steroiden • Bij wel behandelindicatie CLL: (CS +)chemotherapie • Bij geen behandelindicatie en geen reactie op steroiden: chemotherapie • LET OP: fludarabine kan AIHA induceren

  23. Beoordelen co-morbiditeitCum. IlnessRateScale (CIRS)

  24. 1e lijns behandeling Goede PS: - CIRC < 6 en - Creat > 70 ml/min H-109: Lenalidomide interacteert met micromilieu waardoor minder resistentie te verwachten is Max effect na 6 cycli HOVON-68 niet meer open

  25. Aanvullingen 1e lijn • Behandeling Binet A: betere PFS, OS zelfde en hogere kans AML bij behandelen, dus Watchfull waiting • Toevoegen Fludarabine aan Chloorambucil geeft betere PFS, OS zelfde of inferieur • Toevoegen Rituximab aan FC: 90% respons (44% CR), 20 mnd langere responsduur, verbeterde overleving van 87% tov 82%  alleen fitte patiënten  geen verbeterde overleving bij 17p-del • Nieuwe studie H-109 kijkt naar toevoegen Rituximab en Lenolidamide bij oudere, minder fitte patiënten

  26. 2e lijnsbehandeling Let op onderscheid in duur ziektevrije periode

  27. Aanvullingen 2e lijn IWCLL richtlijn: • Recidief: nieuwe ziekte na > 6 mnd na min PR • Refractair: geen PR of < 6 mnd EBMT richtlijn tbv SCT: • Recidief: idem • Refractair: • recidief < 1 jr na Flud • < 2 jr na RF • bij elke 17p-deletie Recidief dus wel als chemogevoelig beschouwen, dan evt eerdere regime herhalen

  28. Fludarabine refractair • 40% heeft p53-mutatie • 60% echter andere mutatie  nog studies naar • SF3B1 mutaties • TP52 disrupties • NOTCH1 mutaties • ATM deleties Rossi Blood in press

  29. bijwerkingen • Fludarabine: infecties, pancytopenie, GI bezwaren, vermoeidheid, zwakte • Chloorambucil: pancytopenie, GI bezwaren, mondulcera • Rituximab: infecties, pancytopenie, angio-oedeem, huidafwijkingen, jeuk • Alemtuzumab: koorts, vermoeidheid, hypotensie, GI bezwaren, oedeem, syncope • Lenalidomide: myelosuppressie

  30. Profylaxe / extra • Vaccinatie influenza en pneumococcen nog niet standaard, indien wel, dan vroeg • Profylaxe: co-trim, fluconazol, valaciclovir • G-CSF en Epopoëtine • Kans CMV reactivatie bij Alemtuzumab • Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na Fludarabine of Alemtuzumab

  31. Respons

  32. PrognosePrognostische factoren

  33. Prognose(On)gemuteerde status

  34. Prognosecytogenetische afwijkingen

  35. Follow-up • Polikliniek controle 4 x per jaar • Controle: hema, diff, ANC, LF, NF (CT-alleen op indicatie)

  36. Transformatie • 1-10% ontwikkelt hooggradiger lymfoom • Meest voorkomend: • prolymfocytaire transformatie: behandelen met purineanaloogcombinatie • Syndroom van Richter (= transformatie naar diffuus grootcellig lymfoom of M. Hodgkin): behandelen met (R-)CHOP en/of allogene BMTx • Vanuit ongemuteerde CLL: lymfocytose uit zelfde CLL kloon • Vanuit gemuteerde CLL: lymfocytose uit andere CLL kloon  Dan overleving < 1 jaar en vaak B-symptomen

  37. Eerdere studies • CLL-5 studie: Blood Eichhorst 2009;114:3382-3391 • OS met leukeran beter dan fludarabine • ORR met fludarabine beter • CLL-8 studie: Lancet Hallek 2010;376:1164-1174 • Toevoegen rituximab geeft verbetering overleving • NB

  38. Huidige studies • HOVON-101: waarde van onderhoudsbehandeling met Ofatumumab (1 x per 2 mnd, duur 2 jr) • HOVON-88: R-DHAP + RIC-alloSCT • D’ACCORD: Dasatinib + Fludarabine GESLOTEN • Alemtuzumab (anti-CD52): 30% respons, niet bij lymfadenopathie, mediane respons 9 mnd • Ofatumumab (anti-CD20): bij resistentie F en alemtuzumab en lymfadenopathie, mediane respons 6 mnd (via AMC: v Oers/Kater)

  39. Toekomst • thalidomide / lenalinomide (= imm. modulerend) • bortezomib(= proteasoominhibitor) • lumiliximab (= anti-CD23 antilichaam) • oblimersen (= antisense-oligonucl. Bcl-2) • flavopiridol (= inhibcyclineafh. kinase) • Specifieke behandeling p17-deletie CLL • Studies naar PI3-kinase remmers (bv ARD-studie) • Meer onderzoek naar invloed microenvironment • Verdere evaluatie diagnostische testen

  40. Literatuur • Böttger et al. JCO 2012; Feb 13 (CLL-8 trial) • Kater et al. Ned Tijdschr Hematol 2011;8:190-201 *Richtlijn) • Kater et al. Clin Lymph 2010; vol 10; Suppl.1, S34-41 (Recidief) • Hallek et al. Blood. 2008;111:5446-5456 (toevoegen Rituximab)

More Related