OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE E FOLATI NELLA DONNA Problemi emergenti in ginecologia

1. OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE E FOLATI NELLA DONNAProblemi emergenti in ginecologia SABATO 10 NOVEMBRE 2007 OSPEDALE MACEDONIO MELLONI – MILANO Dr. Carlo Mapelli CENTRO MENOPAUSA OSPEDALE NIGUARDA-MILANO

2. DEFINIZIONE OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE • L’OSTEOPOROSI E’ UNA MALATTIA SISTEMICA DELLO SCHELETRO CHE E’ CARATTERIZZATA DA UNA DIMINUZIONE DELLA DENSITA’ MINERALE OSSEA (BMD) E DA UNA ALTERAZIONE MICROARCHITETTURALE DELL’OSSO STESSO CHE DIVENTA PIU’ FRAGILE E PIU’ ESPOSTO AL RISCHIO DI FRATTURA. • (LINEE GUIDA AOGOI-SIGITE 2007)

3. Andamento della massa ossea in relazione all’età nell’uomo e nella donna. BF = neoformazione ossea ∙ BR = riassorbimento osseo

4. The relative contribution of menopause and aging to the postmenopausal osteopenia Bone loss at menopause is a major causal factor for osteoporosis Bone mass decrease with age, with the decline in ovarian function being the single greatest contributor to bone loss Gambacciani et al, JCEM, 1993

5. Reumatismo 2005 Rossini M- Piscitelli P e all.

8. IPEROMOCISTEINEMIA FAMILIARE • Descritta da MUDD SH nel 1985 è dovuta a deficit omozigote di CISTATIONINA-BETA SINTETASI che causa iperomocisteinemia severa ed omocistiuria ed osteoporosi.All’età di 15 anni il 36-64% dei soggetti affetti manifestano segni radiologici di osteoporosi della colonna vertebrale.

9. POLIMORFISMI- MTHFR • DEFICIT OMOZIGOTE RARO 1/3350000 • DEFICIT ETEROZIGOTE <0,5 % • PIU’ FREQUENTE E’ LA VARIABILE TERMOLABILE 5-20 % DEI SOGGETTI CHE SI ASSOCIA AD UN DEFICIT DEL 50% DELL’ATTIVITA’ DELL’ENZIMA ED A UNA RIDUZIONE DELLA MASSA OSSEA E DEI LIVELLI DI FOLATI CON UN AUMENTO DEL RISCHIO DI FRATTURE OSTEOPOROTICHE. • C677-1298 • Il deficit di massa ossea che si manifesta in questi individui non si evidenzia se i valori dei folati sono normali(Mclean2004)

10. POLIMORFISMI- MTHFR Incidenza della mutazione C 677 T in Italia J. Med. Genet. 2003

11. OMOCISTEINA ED OSTEOPOROSI MAGGIOR RISCHIO DI APOPTOSI(KIM DJ 2006 TOSSICITA’ DELLA MOLECOLA CHE PORTA AD ALTERAZIONI PROTEICHE E AUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO (KRUMDIECK 2000 ALTERAZIONE DELLA STRUTTURA DEL COLLAGENE(LUBEC B.1996)(cross-links) MAGGIOR STIMOLO ALLA FORMAZIONE DI OSTEOCLASTI(KOHJ-M 2006 L‘omocisteina da una parte antagonizza la sintesi e la funzione dell'ossido nitrico endoteliale, riducendo in tal modo l'azione vasodilatante ad esso legata, e, dall'altra, provochi la formazione dell'anione superossido (O2-) precursore del radicale citotossico perossinitrito, con conseguente aggravamento dello stress ossidativo. L‘ omocisteina da una parte antagonizza la sintesi e la funzione dell'ossido nitrico endoteliale, riducendo in tal modo l'azione vasodilatante ad esso legata, e, dall'altra, provochi la formazione dell'anione superossido (O2-) precursore del radicale citotossico perossinitrito, con conseguente aggravamento dello stress ossidativo.

12. Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004

13. Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004

14. Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004

15. Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004

16. Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004

17. Homocysteine as a Predictive Factorfor Hip Fracture in Older PersonsRobert R. McLean 2004

18. Homocysteine as a Predictive Factorfor Hip Fracture in Older PersonsRobert R. McLean 2004

19. CONCLUSIONI OMOCISTEINA OSTEOPOROSI

20. Plasma Total Homocysteine Level and Bone Mineral Density The Hordaland Homocysteine Study Clara Gram Gjesdal, MD 2006

21. Plasma Total Homocysteine Level and Bone Mineral Density The Hordaland Homocysteine Study Clara Gram Gjesdal, MD 2006

22. FOLATI ED OSTEOPOROSI LA possibilità che l’osteoporosi non sia legata solamente ai livelli di omocisteinemia ma anche ad alterazioni del metabolismo osseo che coinvolgono in prima istanza i folati è stata sollevata da alcuni autori(CAGNACCI – GOLBAHAR(2004)-BAINES(2006)-RAVAGLIA(2005) Infatti quando anche i livelli circolanti di folati e vit.b12 oltre che di omocisteinemia sono stati messi in correlazione con la densità minerale ossea e con il rischio di fratture è stato evidenziato in tutti gli studi che i livelli circolanti di folati e non di omocisteinemia o di vit.b12 sono quelli effettivamente correlati alla BMD.

23. Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral density of postmenopausal women Angelo Cagnacci,2003

24. Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral density of postmenopausal women Angelo Cagnacci,

25. Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral density of postmenopausal women Angelo Cagnacci,

27. FOLATI ED OSTEOPOROSI • Questa analisi benchè non escluda un ruolo per l’omocisteinemia nel determinismo dell’osteoporosi, mette in evidenza come il ruolo primario sia esercitato dal deficit dei folati . Nel lavoro di baines (2006) è stato valutato che nei fumatori( il fumo è un fattore primario determinante di riduzione di massa ossea )il valore dei folati e della vit.b6 era nettamente ridotto.

28. AZIONI DEI FOLATI SUL METABOLISMO OSSEO • PROVOCANO LA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI OMOCISTEINEMIA • SONO STRETTAMENTE CORRELATI ALLA BMD • SONO COINVOLTI NEI MECCANISMI DI PRODUZIONE DELL’OSSIDO NITRICO ATTRAVERSO IL MANTENIMENTO DELL’ATTIVITA’ DELL’ENZIMA NOS(nitric-oxide-sintetasi)Possiamo quindi introdurre il concetto di folati come ‘DONATORI DI OSSIDO NITRICO’

29. FOLATI ED OSSIDO NITRICO 1 • I folati favoriscono la sintesi di ossido nitrico a livello delle cellule endoteliali . Nella donna in menopausa in seguito alla carenza estrogenica si instaura una riduzione della vasodilatazione endotelio mediata . Questa oltre che dagli estrogeni può essere ristabilita con la somministrazione di soli folati(5-MTHF) e l’effetto è indipendente dai livelli di omocisteinemia,in quanto si esplica prima che si sia verificato il decremento dell’omocisteina .I folati sono quindi in grado di agire direttamente sui meccanismi di sintesi e rilascio dell’ossido nitrico

30. FOLATI ED OSSIDO NITRICO 2 • Caballero-alias 2004 Ha dimostrato che le vie enzimatiche nNOS - eNOS • per la sintesi dell’ossido nitrico sono • presenti nel 60-75% degli osteociti umani.

31. FOLATI ED OSSIDO NITRICO • Questo dimostra in maniera chiara che esiste la possibilità concreta che i folati , essendo capaci di interferire positivamente con la sintesi di ossido nitrico, siano come ‘donatori di ossido nitrico’ in grado di esercitare effetti protettivi sulla demineralizzazione ossea

32. FOLATI ED OSSIDO NITRICO • Wang – F . S. 2004 Studi su ratte ovariectomizzate hanno evidenziato che la somministrazione di sostanze donatrici di ossido nitrico a livello cellulare si associa ad un aumento del rimodellamento osseo con riduzione finale del riassorbimento osseo. Questo e’ lo stesso meccanismo di azione degli estrogeni. Se noi somministriamo sostanze in grado di bloccare la sintesi di ossido nitrico la risposta agli estrogeni è abolita

33. FOLATI ED OSSIDO NITRICO SunilG.Wimalawansa 2000 • STUDIO RANDOMIZZATO su donne ovariectomizzate tra 36 e 45 anni per valutare l’efficacia nel prevenire la perdita di BMD tra PREMARIN 0,625 mg die e cerotto di nitroglicerina 15 mg die per un anno • 16 donne totali • 8 premarin 0,625 mg. die per os die • 8 nitroglicerina percutanea 15 mg. die

34. Sunil G.Wimalawansa 2000

35. Sato jama,march 2005 vol.293 n.9 Sato jama,march 2005 vol.293 n.9 Sato jama,march 2005 vol.293 n.9

37. Sato jama,march 2005 vol.293 n.9

38. Sato jama,march 2005 vol.293 n.9

39. CRITICHE ALLO STUDIO • Bassa significatività statistica(33 fratture in due anni) • Alta incidenza nella popolazione di controllo di fratture femorali 4,3% anno mentre la media nella popolazione giapponese era 0,3% nelle donne e 0,4% negli uomini • Alti livelli di Omocisteinemia 19,9 micromoli/litro e bassi livelli di folati e vit.b12 • La riduzione del rischio dell’80% Potrebbe non essere trovata in uno studio più ampio

40. Supplementazione di folati • Per il trattamento farmacologico delle forme di carenza o di aumentato fabbisogno di folati ,la ricerca farmaceutica ha messo a disposizione preparati che presentano diversa formula clinica • ACIDO FOLICO • ACIDO FOLINICO • 5-MTHF(metiltetraidrofolato)

41. Acido Folinico ** Acido Folico ** LUME (Duodeno e primo tratto Digiuno) 5-MTHF ( Vitamina B9 ) Ac. Folico Ac. Folico Ac. Folinico Ac. Folinico ENTEROCITA Ac. Folico Ac. Folinico Saturazione enzimatica Diidrogenazione Idrolisi e Metilazione Ac. Diidrofolico Max 1 mg / die Saturazione enzimatica Ac. 5,10 Metilen-tetraidrofolico Diidrogenazione Ac. Tetraidrofolico (THF) FEGATO = Mtz. C677T / A1298C Diidrogenazione I LIMITI DELLA SUPPLEMEMTAZIONE CON ACIDO FOLICO E FOLINICO Metilazione Ac. 5,10 Metilen-tetraidrofolico Ac. 5-Metil-tetraidrofolico = Mtz. C677T / A1298C Diidrogenazione Ac. 5 Metil-tetraidrofolico SANGUE 5-MTHF 5-MTHF 5-MTHF Ac. Folico Ac. Folinico

42. Supplementazione con folati • La supplementazione di folati in postmenopausa deve essere fatta esclusivamente con 5-MTHF perché è vit.b9 allo stato puro che passa direttamente in circolo senza subire nessuna metabolizzazione a livello intestinale od epatica come avviene per l’acido folico e l’acido folinico. • Inoltre il 5-MTHF ha un effetto persistente ben oltre la sospensione della supplementazione fino anche a sei mesi ed indipendente dalla dose somministrata . Ciò è compatibile con una tesaurizzazione del folato in forma di glutammato nei globuli Rossi come era stato già dimostrato da alcuni studi dell’1980 • QUESTI SONO I DOSAGGI CHE NEI VARI STUDI SONO STATI UTILIZZATI PER EFFETTUARE UNA APPROPRIATA PREVENZIONE DI TIPO SCHELETRICO

43. Supplementazione con folati • Mentre per il controllo dell’ omocisteina è sufficiente una supplementazione con bassi livelli di folati(<1mg),dosaggi più alti,compresi tra 5-15mg/ die sono invece necessari per influenzare la sintesi di ossido nitrico . Dosaggi in quest’ordine di grandezza sarebbero quindi necessari per attivare completamente i meccanismi di protezione ossea QUESTI SONO I DOSAGGI CHE NEI VARI STUDI SONO STATI UTILIZZATI PER EFFETTUARE UNA APPROPRIATA PREVENZIONE DI TIPO SCHELETRICO

44. Conclusioni 1 • Il deficit di folati sia vero che funzionale può manifestarsi nella donna in postmenopausa per una serie di fattori: • Ridotto apporto alimentare • Ridotto assorbimento intestinale • Riduzione funzionale di alcuni enzimi • Deficit genetici di alcuni enzimi MTHFR • Ipoestrogenismo che determina un lieve aumento dei livelli di omocisteinemia

45. Conclusioni 2 • La comparsa di osteoporosi legata in parte al deficit estrogenico,può trovare nel deficit di folati un importante fattore aggravante • Gli studi attualmente a disposizione sembrano indicare che una supplementazione di folati possa contribuire a ridurre il rischio di fratture osteoporotiche

46. TRATTAMENTI PER OSTEOPOROSI

47. CENTRO MENOPAUSA NIGUARDA • Nel nostro centro eseguiamo di routine una supplementazione con 5-MTHF 15 mg die in tutte le donne in menopausa cercando di mantenere una folatemia tra i 6-8 ng/ml • In paz con T-SCORE -3 e presenza di fattori di rischio per osteoporosi con iperomocisteinemia lieve tra 16-30 mmoli/litro in associazione all’HRT o ad altro medicinale antiosteoporotico eseguiamo una supplementazione con 5-MTHF 15 mg die

48. CENTRO MENOPAUSA NIGUARDA • In pazienti osteoporotici refrattari a tutti i trattamenti anti – osteoporotici eseguiamo una supplementazione di 5-MTHF 30 MG DIE. • Il dosaggio della folatemia e della omocisteinemia vengono sempre eseguiti • DR.MAPELLI CARLO • RESPONSABILE CENTRO MENOPAUSA • OSPEDALE DI NIGUARDA

49. Il folato con il miglior rapporto costo/beneficio Farmaco ( Formulazione orale ) Costo terapia/die Prefolic30 cpr 15 mg ( Calcio Mefolinato ) 0,65 1,37 Lederfolin 10 cpr 7,5 mg 0,61 Lederfolin 20 bst 2,5 mg (Calcio folinato ) 0,80 Citofolin 10 cpr 15 mg 0,82 Citofolin 10 flac. os 15 mg ( Calcio folinato ) 1,02 Levofolene10 cpr 7,5 mg Levofolene 30 cpr 4 mg ( Calcio levofolinato ) 0,45 0,24 Folina 20 cps 5 mg ( Ac. folico) Farmabank 2007