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A FISIOLOGIA DO ESTRESSE. Sistema Nervoso. Sistema Nervoso Autônomo. Homeostasia. Pressão arterial Motilidade e secreção gastrintestinal Excreção urinária Temperatura corpórea Freqüência respiratória Freqüência cardíaca. Sistema Nervoso Simpático. Sistema Nervoso Parassimpático.
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Sistema Nervoso Autônomo Homeostasia Pressão arterial Motilidade e secreção gastrintestinal Excreção urinária Temperatura corpórea Freqüência respiratória Freqüência cardíaca
Sistema Nervoso Simpático Sistema Nervoso Parassimpático Adrenalina Acetilcolina
Resposta “Alarme” do SN Simpático Aumenta consideravelmente a capacidade do organismo de reagir a uma situação de perigo ou a um agente estressor Mass Discharge ↑ Pressão Arterial ↑ Fluxo Sangüíneo (músculos esqueléticos) ↑ Taxa de Metabolismo Celular ↑ Concentração de Glicose ↑ Glicólise (fígado e músculo) ↑ Força Muscular ↑ Atividade Mental ↑ Taxa de Coagulação Sanguínea
ENDOCRINOLOGIA Estudo da comunicação intra e extracelular por moléculas conhecidas como HORMÔNIOS HORMÔNIO Substância química produzida por uma glândula especializada numa parte do corpo e transportada a um órgão alvo onde é produzida uma resposta reguladora
Classificação Química Esteróides Polipeptídios e proteínas Derivados de aminoácidos Derivados de ácidos graxos solubilidade
TIPOS DE AÇÃO HORMONAL Endócrina Parácrina Autócrina
Glândulas Adrenais Córtex Adrenal Medula Adrenal Zona Reticular Zona Fasciculada Zona Glomerulosa Adrenalina Noradrenalina Mineralocorticóides (Aldosterona) Glicocorticóides (Cortisol) Andrógenos e Estrógenos
Regulação da secreção da medula supra -renal A ativação da medula supra-renal acompanha a ativação do sistema nervoso simpático. Fibras pré-ganglionares colinérgicas no grande nervo esplânico Acetilcolina Células cromafins
Regulação Ações das catecolaminas Córtex • Efeitos sobre o metabolismo • Efeitos sobre o sistema cardiovascular • Efeitos sobre outros sistemas
Biossíntese do Cortisol precursor: colesterol fonte principal: plasma / depósitos intracelulares / acetil-CoA etapas: retículo endoplasmático (RE) e mitocôndria cada etapa é catalisada por enzimas do citocromo P450 esteróides possuem o núcleo ciclopentano- peridrofenantreno
Colesterol mitocôndria complexo desmolase Pregnenolona 17- - hidroxilase 17- - hidroxipregnenolona RE 3- - hidroxiesteroide 17- - hidroxilase progesterona 17- - hidroxiprogesterona 21- - hidroxilase 11- desoxicortisol mitocôndria 11- - hidroxilase Cortisol
Regulação da Secreção do Cortisol CRH Liberado por neurônios localizados no hipotálamo Núcleo paraventricular Recebe conexões nervosas do sist. límbico e porção inferior do tronco cerebral
ACTH O ACTH é formado a partir da hidrólise da POMC (pró-opiomelanocortina). A hidrólise da POMC origina outros hormônios como a endorfina, MSH (hormônio estimulador de melanócitos) e a lipotrofina. O CRH estimula a síntese da POMC.
ACTH Colesterol Suplemento de colesterol: • síntese • captação de ésteres de colesterol - receptor de LDL ACTH no Córtex Adrenal Células das zonas fasciculada e reticular Liberação para meio extracelular R Via AMPc Cortisol mitocôndria PKA Pregnenolona complexo desmolase Promove transporte do colesterol para mitocôndria Acelera transcrição de genes das enzimas do citocromo P450
Efeitos Sistêmicos Regulação da Secreção do Cortisol Hipotálamo CRH - + Adeno-Hipófise ACTH + liberação e produção - Córtex Adrenal Cortisol
15 12 9 6 3 Cortisol (ng/mL) 8 11 14 17 20 23 2 5 Horário do dia Fatores estimulantes de CRH • Calor e frio intenso • Traumatismos • Infecções • Estresse A liberação de ACTH e cortisol apresenta variação circadiana
CBG H H H H H CBG R R R Mecanismo de Ação Núcleo transcrição RNA síntese de proteínas efeitos biológicos RNAm
CORTISOL TATA ER dimerização CBG c c c c c Mecanismo de Ação Citoplasma hsp90 hsp70 Núcleo Receptor inativo CORTISOL hsp90 Ligação ao DNA Receptor Ativado transcrição AAA Síntese protéica Altera função celular transdução
cortisol glicose Efeitos do cortisol sobre o metabolismo Metabolismo de Carboidratos • gliconeogênese pelo fígado • utilização da glicose pelas células • hipótese: deprime oxidação NADH NAD+ • = glicemia - “Diabetes adrenal”
plasma Fígado Metabolismo Protéico Cortisol músculo aminoácidos • síntese de proteínas e catabolismo de proteínas (tecidos periféricos) • síntese de proteínas pelo fígado (mobilização de aa) • [ ] plasmática de aminioácidos
cortisol Fígado Metabolismo Lipídico • mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo • hipótese: glicose para células mobilização de AG • -glicero- fosfato manutenção de deposição de TG • expressão da enzima LHS • [ ] de AG livres no plasma • utilização de AG para energia Tecidos e plasma LHS AG TG glicerol Adipócito
Efeitos dos glicocorticóides sobre o sistema imune • ácido araquidônico • ação sobre lisossomas • liberação de enzimas proteolíticas • no local de lesão, estabilidade da • membrana lisossomal • migração leucocitária • molécula de adesão: célula - endotélio
Prostaglandinas • Pertencem ao grupo dos eicosanóides • Participam de ações metabólicas, processos fisiológicos e patológicos; • Vasodilatação ou vasoconstrição; • Hiperalgesia; • Contração ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina; • Proteção da mucosa gástrica PGI2 – aumento da secreção de muco e cicatrização de feridas e úlceras
glicocorticóides + retenção Na+ urina + mineralocorticóides Efeitos dos glicocorticóides no sistema cardiovascular O excesso de glicocorticóides pode promover hipertensão retenção de água e Na+ - mineralocorticóides e corticosteróides volume sanguíneo fluído extracelular débito cardíaco resistência periférica pressão arterial
stressor TNF-a CRH MEDULA ÓSSEA HIPOTÁLAMO LINHAGENS LINFÓIDES LINHAGENS MIELÓIDES ACTH IL-1 PITUITÁRIA TIMO SNS b-ENDORFINAS LINFÓCITOS TCD4 LINFÓCITOS TCD8 ADRENAL IL-2 CÉLULAS EFETORAS IL-6 ADRENALINA GLUCOCORTICÓIDES NORADRENALINA ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS TGF-b HOMEOSTASIA (Besedovsky et al. J Immunology, 135:750-754, 1985)
O que existe em comum entre um paciente que apresenta síndrome de Cushing (aumento da secreção de glicocorticóides) e um indivíduo submetido a condições de estresse prolongado?
Doença de Addison MSH Formação de melanina