A vese-graftok kilökődésének o kairól és korszerű kezeléséről

1. A vese-graftokkilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Bálintné F. Mária Székesfehérvár, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont

2. A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Bálintné F. Mária, Zakar Gábor dr. B.BraunAvitum 9. Dialízisközpont Székesfehérvár Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

3. Miről lesz szó ? • a rejekció (kilökődés) oka • a rejekció típusai • milyen immunfolyamatok okozzák • ezeket hogyan lehet fékezni • újabb lehetőségek Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

4. Miért lökődnek ki a beültetett idegen szervek ? • azért, mert a gazdaszervezet sejtjei felismerik az idegent • a „felismerés”, idegenként való azonosítás alapja a sejtfelszíni, egyénenként eltérő MHC (Major Histocompatibility Complex) fehérje-mintázat. • ezek a fehérje molekulák minden magvas sejt 6. kromoszómájának egy géncsoportjában vannak kódolva • az MHC molekulák feladata a nem-sajátként felismert molekulák bemutatása a gazda védőrendszerének, a megsemmisítés, elimináció érdekében. • a rejekció céltáblája, az elhárító immun-aktiváció alapja tehát a gazda T-sejtek által nem-sajátként azonosított MHC antigén. ( I. = HLA A,B,C II. = DQ, DR.. ) Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

5. A rejekció – támadás az idegen anyag ellen „Idegen” MHC felszíni sejtmintázatot hordozó „graft-nyuszi” T-sejtes támadás Az „idegent kiszagoló” és „felbőszülő” T-sejt-kopók. Hogyan „harapnak” ? A kialakuló immunválasz a résztvevő antigén típusa szerint eltérő Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

6. A rejekció klinikai megjelenési formái Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

7. Hiperakut rejekció endotél sejt a graft kapillárisában komplement aktiváció, endotél károsodás, gyulladás, trombózis, a beültetett szerv heveny elhalása keringő preformált specifikus antitest kötődik az antigénhez MHC I-II alloantigén, pl. vércsoport antigén + = Az endotél sejtek felszínén levő MHC I-II osztályú antigének ellen irányuló azonnali (hiperakut) támadás, azonnali súlyos következményekkel „The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

8. Akut rejekció Alloreaktív CD8+ citotoxikus (killer) T-sejt tubulus-sejt, parenchyma károsodás, intersticiális gyulladás tubulus hámsejtek, felszínükön MHC-I komplex Alloreaktív antitest endotél-gyulladás „endotelialitisz” endotél sejtek A graft parenchymája és endotélje elleni T-sejtes támadás a transzplantáció után heteken belül, a donor-recipiens közötti HLA eltérés, aktiváció hatására „The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

9. Az akut rejekció kialakulása Vese-graft az antigén-bemutató (APC) dendritikus (nyúlványos) sejtekkel A dendritikus sejtek a recipiens lépbe vándorolnak, az effektor T-sejtek aktiválódnak Az effektor T-sejtek a graftba jutnak, megtámadják az eltérő MHC struktúrákat A T-sejtek a graftot elpusztítják „The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

10. Krónikus allograft nefropátia - CAN A „krónikus rejekció” pontatlan fogalom módosult működésű makrofágok Késői típusú túlérzékenységi reakció (DTH) alakul ki T-sejtes citokin-közvetítéssel APC citokinek érfal simaizomsejtek fokozott rostképződés, angiogenezis, simaizomsejtek átalakulása citokinek alloantigén-specifikus CD4+ T-sejtek Az immunfolyamat (sejtes reakció) csak egy része a CAN-nak, a graft működés progresszív vesztésének. További okok : kalcineurin-toxicitás, arterioszklerózis, hiperfiltráció, diabétesz, vírusok. A CAN sem egészen jó fogalom. Womer KL, Kaplan B.: Amer J Transplant 9:1265-71, 2009. „The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

11. A rejekció immunológiai részletei Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

12. Az MHC kötődés a „támadáshoz” nem elég A graft magvas sejtjei, MHC-I kötődés A graft bemutató sejtjei (APC), MHC II. kötődés IL-2 termelés, sejtszaporodás (proliferáció) Celluláris válasz IL-2 termelés, T/B proliferáció makrofág aktiválás Humorális válasz aktiválódnak a CD8+ killer T-sejtek aktiválódnak a CD4+ helperT-sejtek A „támadás” kulcsa az IL-2 termelés, melyhez egy specifikus (MHC) és egy nem specifikus receptor kötődés együttesen szükséges, ez a kostimuláció Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.

13. Kostimuláció és gátlása • a kostimuláció a T-sejt és a célsejt egyes felszíni fehérjemolekuláinak kapcsolódásának hatására alakul ki (pl. T-sejt CD28 – célsejt B7). • a kapcsolódás hatására a T-sejten belül kináz-enzimek (JNK) és transzkripciós faktorok (AP-1) aktiválódnak, melyek az interleukin-2 (IL-2) bioszintézist indítják • az IL-2 képzést és a következményes T-sejt proliferációt a kostimulációban szereplő elemek (sejtreceptorok, kinázok) működését gátló szerekkel lehet fékezni • a kostimulációt gátló szerek csak az aktivált T-sejteket érintik, míg a hagyományos immunszuppresszív szerek kivétel nélkül minden T-sejtre hatnak Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

14. A hagyományos antirejekciós kezelés Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

15. Antirejekciós szerek • kortikosteroidok : DNS szinten gátolják a T- és B-sejtek IL-2 képzését, az Ig szintézist, gátolják a „gyulladásos aktivációt”. A TX-ISU klasszikus szere, számos, súlyos mellékhatással. • antimetabolitok : azatioprin (Imuran), mikofenolát-mofetil (MMF, Prograf). A T-sejtek DNS purin nukleotid szintézisét gátolják (guanin és adenin). • kalcineurin-gátlók (CNI) : ciklosporin-A, tacrolimus. Az ic. jelátvitel különbző helyein a T-sejtek aktivációjában szereplő kalcineurin-foszfatázt gátolják. Terápiás tartományuk szűk, a krónikus vese-graft károsodás tényezői is. • mTOR-gátlók : sirolimus, everolimus. Az mTOR (mammalianTargetOfRapamycin) nevű ic. szerin-treonin kináz gátlásával fékezik a T-sejt proliferációt. • monoklonális antitestek : OKT-3 - a CD3 receptort hordozó limfocitákat blokkolja, IL-2R receptor antagonisták (Daclizumab, Basiliximab) - az aktivált T-sejteken megjelenő IL-2R elleni monoklonális antitestek. Az IL-2 függő T-sejt proliferációt gátolják. Hatásuk mérsékelt, legjobban a CNI-szerekkel együtt működnek. Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

16. Az akut rejekciók kezelése sikeres Előfordulásukat az évek során hatásosan lehetett csökkenteni Kaplan B et al.: J Am Soc Nephrol 41:3270-71, 2004. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.

17. A krónikus graft vesztés aránya nem változott • A krónikus graft vesztés főbb okai • poliomavírus (BK nefropátia) • kalcineurin-gátló toxicitás • antitestes rejekció • kardiovaszkuláris • elégtelen együttműködés.. ~ 80% A különböző ISU kombinációk az ötéves graft túlélés arányát nem javították Opelz G. et al: Transplantation, 87:795-802, 2009. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.

18. Újabb antirejekciós lehetőségek Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

19. A kostimuláció gátlás Specifikus, csak a MHC / TCR kapcsolatba lépett sejteken érvényesül Belatacept kostimuláció-gátló, vesetranszplantált betegek rejekciójának megelőzésére engedélyezve Tofacitinib Janus kinase (JAK)-3, intracelluláris enziminhibitor, fázis-2b klinikai vizsgálatban ASKP 1240humán eredetű anti-C4d atitest, jelenleg fázis-1 klinikai vizsgálat alatt APC 2. jel – CD28/B7 1. jel – TCR/MHC bemutatott idegen fehérje CD4 T-sejt A hipotézis szerint a gátlás hatására nem csupán a T-sejt aktiváció nem lesz teljes, de a sejt további aktiválhatósága is megszűnik, apoptózissal el is pusztulhat. Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011. Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

20. A Belatacept a B-sejten is hat Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

21. Tapasztalatok a kostimuláció-gátlókkal • Pozitívumok – lehetséges előnyök • havonta egyszer, infúzióban adhatók (a későbbiekben sc. alkalmazás?) • gyógyszerszint monitorozást nem igényelnek • javíhatják az antirejekciós gyógyszeres együttműködést • elhagyhatók lehetnek a nefrotoxikus kalcineurin gátlók, javul a GFR • Negatívumok – potenciális hátrányok • a kezelés idején a kórokozókkal szemben is T-sejtes tolerancia keletkezhet (a szer „lyukat üt” a T-sejtes védelmen) • egyes készítményeket trombotikus ill. vírus szövődmények miatt kivontak • a legígéretesebb Belatacept klinikai vizsgálatában több akut rejekció volt a ciklosporinnal összevetve Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

22. Összefoglalás • a graft elleni T-sejtes támadást a hagyományos szerek nem-szelektíven „hárítják”, a nem-aktivált T-sejtekre, a teljes immunválaszra hatnak • az akut rejekciós epizódok aránya ezekkel eredményesen csökkenthető, a krónikus graft túlélés aránya azonban egyik kombinációjukkal sem javult • a kalcineurin inhibitorok nefrotoxikus hatása ebben jelentős szerepet játszik, kiváltásukra törekszenek • a rejekcióban szereplő T-sejtek a teljes aktiváláshoz szükséges második jel, a kostimuláció blokkolásával szelektíven gátolhatók, a szerek CNI nélkül is hatásosak • a kostimulációs szereknek több potenciális előnye van, negatívumaikat a fejlesztés során kell csökkenteni Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

23. Köszönöm a figyelmet