Trombose

1. Trombose • Processo resultante da iniciação e propagação inadequadas do mecanismo hemostático • Tríade de Virchow: • lesão da parede vascular • estase sangüínea • alteração dos componentes do sangue ou hipercoagulabilidade

2. TROMBOFILIA • alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose

3. TROMBOFILIA HEREDITÁRIA • distúrbio genético que predispõe ao desenvolvimento da trombose • indivíduos jovens • história familiar de trombose

4. Trombofilias Hereditárias • Mutação G1691A do gene do F V (F V Leiden) • Mutação G20210A do gene do F II • Deficiência de ATIII • Deficiência de PC • Deficiência de PS • Hiperhomocisteinemia

5. Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária • Redução das proteínas anti-trombóticas: • Deficiência de AT • Deficiência de PC • Deficiência de PS • Aumento da proteínas protrombóticas: • Fator V Leiden • Mutação G20210A do gene da protrombina • Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW

6. Prevalência estimada das trombofilias congênitas (%) População normal Pacientes RR 1º evento TEV ñ selecionados selecionados ATIII 0,02-0,04 0,9-2,8 3,0-7,5 25 PC 0,2-0,4 2,5-5,0 3,3-5,6 10 PS ~ 0,3 1,3-4,1 2,8-5,0 10 FV Leiden 4,0-4,8 14,1-21,0 28,0-40,0 4 Prot Mut 2,0-2,7 5,0-6,2 16,0-18,0 2,5 Hcy 2,0-6,0 10,0-25,0 13,1-26,7

7. trombina EPCR endotélio VIII:C / FvW X II PC TFPI Xa PAt Xa VIIa FT FT VIIIa + FvW VIIa Va PAt PCa Xa V PCa + PS Fibroblastos ou monócitos Va VIIa XI FT IX XIa XIa II Fibrinogênio PAt IXa VIIIa Plaqueta IXa Xa Va Plaqueta ativada XIII XIIIa PCa IIa AT-III X Fibrina IIa Fibrina estabilizada

8. Ativação e inativação do FV e do FV Leiden B FV A1 A2 A3 C1 C2 NH2 COOH Trombina A1 A2 cadeia pesada FVa Ca2+ cadeia leve A3 C1 C2 FV:R506 APC FV:Q506 506 306 Ca2+ Ca2+ APC APC 306 506 679 306 679 FVi Ca2+ Ca2+

9. Grupo étnico Caucasianos Africanos Asiáticos Indígenas Nº 152 97 40 151 FVQ506 4 0 0 1 % 2,6 0 0 0,6 Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999 Prevalência dos portadores da mutação FVR506Q no Brasil

10. Autor Koeleman (1994) Koeleman (1995) Van Boven (1996) Mutação s/ mutação FVQ506 Def PC Def PC+FVQ506 s/ mutação FVQ506 Def PS Def PS+FVQ506 s/ mutação FVQ506 Def AT Def AT+FVQ506 Sintomas de trombose Presença 2 2 12 16 1 3 2 12 0 1 4 11 Ausência 28 18 22 7 6 4 1 3 11 4 3 1 % 7 10 36 73 14 43 66 80 0 20 57 92 Prevalência de trombose entre familiares (def. proteínas com FV Leiden)

11. Mutação G20210A do gene da protrombina • Elevação dos níveis plasmáticos da protrombina (~25%), com maior geração de trombina e menor inativação do FV pela PCa

12. Metionina adenosil transferase S-adenosil metionina S-adenosil homocisteína SAH hidrolase BHMT Homocisteína Dieta Metionina Betaína CS + Vit. B6 Vitamina B12 Cistationina Metionina sintetase Cistationase + Vit. B6  CB 5-metil tetrahidrofolato Tetrahidrofolato Cisteína Glutationa 5, 10-metileno tetrahidrofolato MTHFR Taurina SO4-2

13. HiperhomocisteinemiaPatogênese da lesão átero-trombótica • descamação endotelial, proliferação das células musculares lisas e espessamento da íntima (H2O2). • ativação do fator V, interferência com a ativação da proteína C e expressão da trombomodulina. • inibição da ligação do t-PA. • menor produção de EDRF / NO e prostaciclina. • indução da atividade do fator tecidual. • supressão da expressão do sulfato de heparan. • inibição da ADP-ase.

14. Hiperhomocisteinemia: Etiologia • Congênita: - Cistationina Sintetase:  homozigótica: homocistinúria hereditária  heterozigótica: hiperhomocisteinemia leve - Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR): mutações (raras):  atividade enzimática forma termolábil: atividade < 50% a 37o C homozigose:  homocisteína heterozigose: níveis normais

15. Hiperhomocisteinemia: Etiologia • Adquirida: - Deficiências de folato, vit. B12 e vit. B6 - Insuficiência renal, hipertireoidismo, diabete melito, psoríase grave, doenças malignas. - Drogas: anticoncepcionais orais, fenitoína, metotrexato, carbamazepina

16. Inibidores Fisiológicos da Coagulação Deficiência Tipos Atividade fator Sobreposição com normais Deficiência adquirida ATIII I/II/HBS ~ 50% ausente PO, PP, RN, CIVD, heparina, hepatopatia PC I/II ~ 50% presente RN, CIVD, AVK, hepatopatia PS I/II/III ~ 50% presente Idem PC + gestação, uso de estrógenos

17. Trombofilia hereditária • História familiar de trombose venosa • Trombose em indivíduos jovens • Trombose venosa recorrente • Trombose venosa idiopática • Trombose venosa após fator desencadeante mínimo • Resistência heparínica • Necrose secundária a AVK • Púrpura neonatal fulminante • Trombose em local pouco comum • Abortamentos/perdas fetais recorrentes inexplicados

18. Trombofilias Adquiridas • Cirurgia / Trauma • Imobilização prolongada • Idade avançada • Câncer • Doenças Mieloproliferativas • Trombose prévia • Gestação / Puerpério • Terapia de reposição hormonal / Anticoncepcionais orais • Síndrome antifosfolípide

19. Síndrome Antifosfolípide (SAF) • Tromboses arteriais e /ou venosas; • Complicações obstétricas • Presença de anticorpos antifosfolípides

20. Critérios Obstétricos para a Classificação da SAF Critérios Clínicos •  1 morte fetal de um feto morfologicamente normal  10a semana gestacional, sendo feto morfologicamente normal através do US ou de exame direto; ou •  3 abortamentos consecutivos inexplicados após a 10a semana gestacional, com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna; ou •  1 parto prematuro de RN morfologicamente normal  34a semana gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave, ou insuficiência placentária grave. Critérios Laboratoriais • Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da 2-glicoproteína I. • Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.

21. Síndrome Antifosfolípide - Fisiopatologia • 2-glicoproteína I tem baixa afinidade por fosfolípides com carga elétrica negativa • a presença de anticorpos ligados a duas moléculas de 2-glicoproteína I aumenta a afinidade da 2-glicoproteína I às superfícies fosfolipídicas • a ligação do complexo anticorpos/ 2-glicoproteína I à membrana celular leva à ativação fraca das células • necessidade de um segundo estímulo (“gatilho”) para o aparecimento do evento trombótico de Groot et al; JTH 2005