Les marqueurs tumoraux

1. Les marqueurstumoraux

2. Définition • Un marqueurtumoral (MT) peut se définircommetoute substance correspondant à la présenceou au développementd'unetumeurmaligne. • En biochimieclinique, le terme de marqueurtumoral correspond à des substances sécrétéesdans le sang par la tumeur et donc à des substances détectables et dosables par les méthodesanalytiques de biochimie (celles-cisont plus oumoinssophistiquéesselon la concentration). Cettedéfinitions'oppose à la démarche des anapath qui travaillentsur la tumeurelle-même. Pour eux les MT correspondent à cequ'ilsrepèrentsur la cellule maligne par l'examencytologique.

3. Marqueuridéal. • Ceterme fait appel aux notions de spécificitédiagnostique, de sensibilité et de valeurprédictive positive. • Le MT idéaldevraitêtre : - totalementnégatif chez les sujets en bonne santé = l00% de spécificité.- totalementpositif pour un type de tumeurdonnée = 100% de sensibilité • La concentration de cemarqueurdevraitmontrerunecorrélationnette entre le taux de marqueur (concentration sérique) et la taille de la tumeur. Le marqueuridéaln'existe pas. • L'utilisation des MT se fait donc avec le meilleurcompromis possible en fonction du but recherché. Il y a 6 buts en fonctiondesquels on peut les utiliser : - le dépistageautomatique- le diagnostic- le pronostic- la détection de maladies résiduelles (cecisurtoutdans le cas de leucémie)- la surveillance thérapeutique- la surveillance à long terme NB : L'histoire des MT esttrèsrécente (même pas 30 ans) et a commencé par la mise en relation entre un tauxd'afoetoprotéineélevée et le cancer du foie.

4. Classification. Les MT sont des substances pas oupeuprésentes chez un sujet normal. Or schématiquement les diviser en 3 grandsgroupes. 1. Les marqueurssécrétés par la tumeur. Ils constituent l'immensemajorité de marqueurstumorauxd'intérêtcliniqueavéré. 1. Les protéinesembryonnaires. - antigènesoncofoetaux: l'antigènecarcino-embryonnaire (ACF), l’afoetoprotéine (AFP) - protéinesplacentaires: . l'HCG, des hormones lactogènesplacentaires, des isoenzymes de phosphatasesalcalines. 2. Les marqueurs de cellules matures. - hormones : catécholamineset dérivés, sérotonine, 5 HIA (Ac 5 OH indol-acétique), calcitonine, parathormone, gastrine, insuline, ACTH - enzyme : ex = phosphatasesacidesprostatiques. - immunoglobulinesmonoclonales. - antigènesextraits de tumeurs et caractérisés par des anticorps poly oumonoclonaux. CA 50, 125, 15-3, 19-9, 549...(CA = carbohydrates). PSA- les glycosaminoglycanes: acidehyaluronique. 2. Les marqueurstémoignantd'uneréaction de l'hôte à l'envahissementtumoral. Cesparamètres ne sont pas véritablementspécifiquesd'unepathologietumorale, mais constituent des marqueursfacilementdosablespermettantnotamment le suivi d'un patient - ferritine- b microglobuline- thyrogobuline- polyamines. 3. Les marqueurstissulaires. Ilsnécessitentl'extraction de la molécule, à partir de la tumeur pour: - la quantification des récepteurshormonaux (récepteurs aux oestrogènesdans le K du sein), produitsd'oncogènes (erb2/Neudans k du sein).- l'analyse de génétiquemoléculaire. ex N-MYC

5. Les méthodes de dosage • Ces MT sont des composées non soumis à unerégulation par l'organisme à l'inverse du glucose ou du potassium par exemple, car leurprésencen'est pas normale. • La concentration dans le sérumpeutvarier en fonction de la pathologie. Les méthodes de dosage sontdonctrèsdifférentes. Il fautalorstrouver des méthodes pour lesquelles le rapport entre la concentration et le phénomènemesuréestlinéairesurunegrande distance. • D'unefaçongénérale, on utilise des méthodesimmunochimiques: on dose les MT en utilisant un anticorpsspécifique du marqueur.

6. L'alphafoetoprotéine (AFT)- . • Elle témoigned'unetumeurditevitellinedonc positive dans les carcinomesembryonnaires. • C'estle premier marqueurtumoral qui a étédécouvert. • Son PM est de 70000 soit 70 kD. • Elle estprésentedans le sang fœtal • A la naissance elledisparaîtprogressivement et estremplacée par la sérumalbumine. • Chez l'adulte, elleestprésente à l'état de trace (inférieure à 10-20 ng/mL). • Chez la femme enceinte son tauxaugmente • On dose alors la protéinedans le sérumdans la perspective de dépister des anomalies du tube neural du fœtus; spina bifida et anencéphalie (anomalies de la fermeture du tube neural) et de la trisomie 21. • La deuxièmeutilisation de l'AFPconsiste en la mise en évidence des cancers primitifs du foie, elleaugmentedans 70 à 90 % des cas. C'est son utilisation la plus ancienne et la plus pratiquéeactuellement. • L'AFT n'estdonc pas spécifique du cancer du testicule. • En fait son utilisation la plus intéressante (de par son manque de spécificité) serait la recherched'une augmentation secondaire après traitement. Ceserait un « bon » signe de récidive.

7. L'HCG (Hormone chorioniquegonadotrope). • C'estuneglycoprotéinesynthétisée par les cellules syncitio-trophoblastiques. • Toutesles méthodes de dosage sontimmunochimiques. • La b HCG estdétectée au cours de la grossessedans le sérum de la mère Son utilisation la plus courante est pour e diagnostic de la grossesse. L'existence de tauxtrèsélevés pendant la grossesseou la persistance après un avortementest un signe de grossessemolaire qui estune transformation maligne en choriocarcinome. • On observe chez l'homme des tauxélevés de b HCG dans les tumeursgerminales du testicule en dehors des séminomes. • Les choriocarcinomessontsuivis par le dosage de la b HCG.

8. l'Antigène CA 125. • Cancer de l’ovaireet du sein • Les gènesimpliquésdans le K du sein et de l'ovairesont BRCA1 et BRCA2. • Le MT le plus utiliséest • L'augmentation a lieu dans 80 à 100 % des cas = trèsbonnesensibilité. • On trouve en effetune augmentation dansd'autres cancers comme le K de l'endomètreoucelui du col de l'utérus, égalementdanscertains K du tube digestif. Maissurtout on observe aussiune augmentation lors de processus non cancéreuxcommel'inflammation de la plèvre, du péritoineou du tube digestif. Cemarqueur a doncunetrèsbonnesensibilitémaisunespécificitémédiocre.

9. Cancer de la prostate.PSA (prostate specific antigen • Chez l'hommec'est le 2eme K le plus fréquent, le premier étant le K du poumon. C'estl'un des premiers K pour lequel on a utilisé la notion de MT. Il y a 10-20 ans on utilisait les phosphatasesacidesprostatiquesdont on mesuraitl'activité (commeleur nom l'indique, leur pH d'action optimum est bas doncacide). • À l'heureactuellece MT a étéabandonné au proflt du PSA (prostate specific antigen). • Le taux de PSA dans le sérum a doncunespécificitéd'organeparfaite, maisilvarieaussibien en cas de pathologies malignesquebénignes (moinsbonnespécificité de pathologie). Ellessontdoncdures à différencier par ce dosage. Le taux normal de PSA augmente avec l'âge: • chez l'hommejeune < 2.5 mg/L- entre 50 et 60 ans < 3.5 mg/L- entre 60 et 70 ans < 4.5 mg/L- entre 70 et 80 ans < 6.5 mg/L • Le dosage du PSA n'a pas unegrandespécificité. En effettoutes les pathologies qu'ellessoientbénignesoumalignes, infectieuses, inflammatoiresoucancéreusesprovoquentune augmentation du taux de PSA dans le sérummêmesi les augmentations lors d'un cancer sont un peu plus marquées. • L'entréedans la politique de dépistagesystématique du cancer de la prostate par dosage dans le sang du PSA a étérefusée car toutes les étudesontmontréquecen'était pas assezspécifique (sauf en casd'antécédentsfamiliaux de cancer de la prostate). • On a alorsunebonnecorrélation entre le taux de PSA et la taille de la tumeur. • Son intérêt le plus grand résidedans le suivi du traitement du cancer de la prostate. En effet, une augmentation du tauxsérique de PSA après un traitementest le signe le plus précoced'unerécidive.

10. Tumeurs gastro-intestinales. Pour ce type de tumeurs on vautiliserdeux MT : - l'antigènecarcino-embryonnaire ( ACE ).- l'antigène CA 19-9. 6.1. Antigènecarcino-embryonnaire (ACE). Il s'agit d’un antigèneonco-fœtal car c'estuneprotéinesynthétiséenormalementdans les intestins, le pancréas et le foie du fœtus au cours des 2 premiers mois de la grossesse. • Il manque-de spécificité car on a un tauxélevédansd'autres cancers (cancers du poumon, du sein, de la médullaire de la thyroïde, dans les ostéosarcomes, les hépatomes qui sont des cancers primitifs du foie...) ainsiquedans des pathologies non malignes (polypes et lésionsinflammatoires de l'intestin) et même chez les fumeurs. • L'ACE estdoncutilisésurtout pour le suivithérapeutique des cancers (surtoutcoliques). 6.2. Antigène CA 19-9. • Il a un tauxsériqueélevédans les cancers du tractus gastro-intestinal (K colorectaux, K de l'estomac, K du foie, K du pancréasdans 70% des cas). • C'estdoncmieuxque 1'ACE en terme de spécificité. • On l'utiliseaussidans le suivithérapeutique.

11. Cancers primitifs du foie. Ilssontliés : - soit à des mycotoxines et en particulierl’aflatoxine qui estunetoxinesynthétisée par des champignons microscopiques. Ceux-ci se développentdans les céréalesconservéesdans des conditions humides. - soit à des infections viralestellesquel'hépatite B et surtout la C. Le marqueurtumoralutiliséest1'alpha foetoprotéine. Elle a unebonnesensibilité (70 % à 80 % des cancers du foie). Par contreellemanque de spécificité. Elle augmentedansd'autres cancers maisaussidansd'autres pathologies comme les hépatitesvirales et les cirrhoses. Cancer du sein C'est le premier cancer chez les femmes. Il s'agitde cancers familiaux (par mutation de BRCA1 et BRCA2). II y a un dépistagesystématique qui repose sur un examenclinique, des mammographies et des examensanatomo-pathologiques de ponction de sein. Les résultatssontassezbons. Le dépistagebiologiqueestdoncréduit. • Le MT utiliséestl'antigène CA 15-3. Il n'a pas d'intérêtdiagnostique, mais en a un dans le suivithérapeutique. Cependant en plus de manquer de sensibilité, ilmanqueaussi de spécificité car son tauxaugmenteaussidansd'autres cancers (poumons, ovaires) et dansd'autres pathologies non cancéreuses. • Il existe un autreexamen à titre de pronostic et d'indicationthérapeutique. C'est le dosage de la quantité de récepteurs à l'œstradiolsur la pièce opératoire. Cetexamen a aussi un intérêtlimité. Il estcensépermettred'établir un critère de pronostic, la présence de récepteursayant un pronostic plus favorable ques'ilssont absents. Cancer du poumon Ce sera prochainement la première cause de mortalitédans les 2 sexes (les femmes fumant de plus en plus). On peut en distinguerplusieurs types : Les MT sont : - l’ACE.- le TPA.Cesmarqueurssontsurtoututilisables pour le suivithérapeutique.- le NSE (neuron specif&Mac245;c enolase). CeMT estutilisédans les cancers à petites cellules. Il augmentedans 70 % des cas de cancers à petites cellules (bonnesensibilité). La spécificitéestassezbonneégalement. Il est utile dans le suivithérapeutique.

12. Conclusion • La bonneutilisation des marqueurstumorauxestdonc un problèmedifficile. • Il faut les utiliser avec beaucoup de subtilité, de bon sens et d'adaptation à chaquemalade. • Il faut en permanence garderuneanalyse critique quant à leurutilisation et à l'interprétation des résultats.