Половые гормоны лекция для б/ф, б/х Карева Е.Н. 2010

1. Кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Половые гормонылекция для б/ф, б/хКарева Е.Н.2010

2. Основные пути передачи сигнала гормонов (устаревшее)

3. Основные положения мембраннорецепторной теории действия стероидных гормонов. (Академик П.В.Сергеев, 1979). 1) стероид узнается плазматической мембраной клетки-мишени, 2) ПМ связывает и осуществляет перенос лиганда в клетку; включает систему вторичных посредников, 3) в распознавании и транслокации гормона принимают участие мембраны субклеточных органелл; 4) в превращении гормонального сигнала стероидов в биологический ответ клетки-мишени первостепенное значение имеют процессы транскрипции и трансляции.

5. ЕР и ПР принадлежат к суперсемейству лигандспецифических транскрипционных факторов NR. К этому суперсемейству помимо стероидных, тиреоидных и рецепторов витамина Д, относятся рецепторы ретиноидной кислоты (, ,  и х), рецептор пролифератора пероксисом (PPARS) и целый ряд так называемых рецепторов-сирот (орфан-), лиганды для которых пока не идентифицированы (Christin-Maitre S., 1998; Funder JW, 2000).

6. Tsai, M.J., and O’Malley, B.W. (1994) ПР принадлежат к суперсемейству лиганд-активируемых транскрипционных факторов S/T/A1.

7. ПР ЕР ГР ТР МР сироты АР ДР Розен В.Б., 1994

18. ЕР участвуют в реализации эффектов эстрогенов во многих тканях, включая ЦНС, сердечно-сосудистую систему (ССС), иммунную систему, урогенитальный тракт, ЖКТ, почки и легкие. • ЕР - остается предоминантным субтипом в тканях матки и гипофиза.

21. холестерин Cyp11A1 Cyp17 прегненолон 17-гидроксипрегненолон 3-HSD Cyp17 дигидроэпиандростерон прогестерон Cyp17 3-HSD 17-гидроксипрогестерон Cyp17 андростендион эстрон Сур19 17-HSD 17-HSD тестостерон Сур19 эстрадиол дигидротестостерон ЛГ ФСГ

23. эстрогены • стимулируют рост железистого эпителия эндометрия, являются гормонами роста гладкой мускулатуры матки и маточных сосудов. • стимулируют рост системы протоков молочных желез. • в комплексе с Р4 и гонадотропными гормонами регулируют процессы оплодотворения, вынашивание беременности и лактацию, половой цикл. • гипохолестеринемическое действие, уменьшают коэффициент Хс/ФЛ, повышают содержание в крови альфа-липопротеидов.

24. Эстрогены назначают • при недостаточности функции яичников (ЗГТ – климактерический синдром, гипогонадизм, овариэктомия, профилактика и лечение остеопороза в постменопаузе), • как противопухолевые препараты • в составе КПК.

25. Противопоказаны при новообразованиях половых органов, молочных желез и других органов (в возрасте до 60 лет), тромбофлебите, заболеваниях печени и почек, беременности. • ПЭ: задержка жидкости, тошнота, рвота, холестатическая желтуха, мигрень, депрессия, напряжение молочных желез.

26. эстрогены для клинического применения: • Эстрадиол, Е1 и Е3; • Эстрадиола валерат; • Конъюгированные эстрогены (эквилины): смесь эстрогенов, получаемая из мочи жеребых кобыл и (главным образом эстрона сульфат и эквилина сульфат); • Синтетические эстрогены (этинилэстрадиол); КПК

27. Эстрадиол - Прогинова – для перорального пр. Дивигель- гель, климара – ТТС (стрипы) 3,9мг/12,5 см 2.- раз в неделю (50 мкг/сутки) Эстриол - Овестин – супп. вагинальные 0,5 мг, крем - атрофия моче-полового тракта, связанная с гипоэстрогенией. Этинилэстрадиол - гипофункция яичников, РМЖ, РПЖ. Эстрогены коньюгированные – премарин – таблетки - ЗГТ. Тиболон (ливиал) – сочетает эстрогенную, прогестагенную и слабую андрогенную активность.

28. Прогестерон • секреторное преобразование эндометрия в лютеиновой фазе м.ц. • функциональные изменения в маточных трубах, влагалище и эпителии молочных желез. • торможение сократительной функции миометрия, особенно во время беременности.

29. Показания – меноррагии, гиперплазии эндометрия, невынашиванение беременности, ЗГТ, КПК. • Противопоказания – нарушение ф-ции печени, почек, склонность к тромбозам, РМЖ и половых органов.

30. Прогестагены делятся на 2 основные группы: I - прогестерон и его аналоги; II – аналоги тестостерона.

31. Прогестерон и прогестероноподобные соединения 1.    Натуральные: прогестерон (утрожестан, прожестожель) 2.  Синтетические: ·дидрогестерон (дюфастон); ·     производные прегнана (МПА ); · производные норпрегнана (промегестон).

32. Прогестагены - производные 19-нортестостерона 1. Этинилированные прогестины - эстран-дериваты (норэтистерон) -  гонан-дериваты (III поколение прогестагенов): левоноргестрел, гестоден   2.     Неэтинилированные прогестагены: диеногест

33. Прогестерон (Progesteronum) Форма выпуска: ампулы по 1 мл 1 и 2,5% масляного раствора. Оксипрогестерона-капроат [гормофорт (В), Neolutm, Priniolut-Depot, Progesteron-retard и др.] пролонгированного действия. ампулы по 1 мл 12,5%и (0,125 г) и 25% (0,25 г) раствора в масле. МПА – 2,5 – 10 мг/сут. ДЮФАСТОН – 10 мг.

34. ЗГТ. Анжелик – эстрадиол 1мг+дроспиренон2мг. Климонорм – эстрадиол 2мг+ левоноргестрел 0,15мг. Климен – эстрадиол 2мг+ ципротерона ацетат 1мг. Климодиен – эстрадиол 2мг+ диеногест 2мг. Цикло-прогинова – эстрадиол 2мг+ норгестрел 0,5мг. Дивина – эстрадиол 2мг+ МПА 10мг. Дивитрен - эстрадиол 2мг+ МПА 20мг. Гинодиан депо – шприц-амп.масло эстрадиол 4мг+прастерон 200 мг (дигидроэпиандростерон).

36. КПК. • ЭЭ+гестоден (логест20 мкг + 75 мкг) – низкодоз. • ЭЭ+диеногест (гибридный гестаген+антиандроген) – Жанин (30 мкг+2мг) • ЭЭ+дроспиренон – Ярина – 30 мкг+3мг • ЭЭ+гестоден - Фемоден – 30 мкг+75 мкг • ЭЭ+левоноргестрел – Микрогинон – 30 мкг+150 мкг, минизистон (30+125), триквилар (30 + 50/75/125) • ЭЭ+ципротерон –Диане 35 (35мкг+2мг) • гестаген –левоноргестрел – микролют (30мкг) • МПА (Вераплекс) в/м 100,250 и 500мг.

37. Механизм действия оральных контрацептивов • угнетающее влияние на гонадотропную функцию гипофиза, тормозят овуляцию (центральный эффект), • снижают активность ворсинчатого эпителия фаллопиевых труб, • увеличивают вязкость шеечной слизи и др . После отмены препаратов секреция гонадотропинов восстанавливается, нередко даже увеличивается, что способствует возникновению беременности в течение 2-3 последующих менструальных циклов.

38. ПЭ: тошнота, головная боль, увеличение массы тела, нагрубание молочных желез. Противопоказания: длительное использование в юношеском возрасте, при беременности, лактации, опухоли, нарушениях функции печени.

39. Антипрогестины. производные 11бета-арил-стероидов: - мифепристон (RU-486), - лилопристон, - онапристон.

40. Мифепристон

41. Механизм антагонистического действия мифепристона 1. прямая конкуренция за рецептор с Р4 и вытеснение его из активного комплекса; 2. гетеродимеризация – образование комплексов RP4/RRu486, которые слабо или вовсе не связываются с ДНК; 3. Мобилизация корепрессора NCoR в комплекс с промотором и тем самым ингибирование транскрипции.

42. Коактиваторы P4 PR PR PR PR RNA Pol 2 ГЧЭ RU-486 Корепрессоры

43. Функциональная активность • миометрия • в конце беременности и в родах • (Fraser I.S., 1998): • Фаза «0» - состояние покоя; • Фаза «2» - активация; • Фаза «3» - стимуляция; • Фаза «4» - инволюция.

44. Фаза «0» iNOS PgI2 PIBF Релаксин? Факторы релаксации Р4 Ионные каналы, рецепторы Е2, Ох, Пг, цитокинов, ЦОГ-2, МКК (коннексин D43), инфильтрация ИКК Факторы активации

45. Прогестерон cтимулирует выработку лимфоцитами прогестерон индуцируемого блокирующего фактора (PIBF) – предупреждающего реакцию отторжения. PIBF контролирует баланс цитокинов в иммунной системе матери, обеспечивая нормальное течение беременности.

46. Фаза «0» Фаза «1» Фаза «2» iNOS PgI2 PIBF Релаксин? Факторы релаксации Ох Пг Р4 Р4 Ионные каналы, рецепторы Е2, Ох, Пг, цитокинов, ЦОГ-2, МКК (коннексин D43), инфильтрация ИКК Факторы активации 48 часов

47. 1. Созревание шейки матки 2. Координированные сокращения миометрия Р4 - Ru486

48. Мифепристон Активная миграция лимфоцитов и макрофагов в ткань Секреция цитокинов Il-8, Il-1β, Il-6, TNF, повышение активности лизосом ММР (коллагеназы, эластазы) перестройка межклеточного матрикса Cervix

49. МИФ тормозит клеточный цикл на G1-S стадии ↓синтез циклинов А и Е

50. Gupta & Johnson, 1990