Cancers du rectum Aspects anatomopathologiques

1. Cancers du rectumAspects anatomopathologiques Anne Chevallier Service d’anatomie Pathologique Hôpital Archet Nice, 7 Février 2014

2. Cancers du rectum • Classification histologique (OMS 2010) Adénocarcinomes +++ • Lieberkühniens • Autres • Colloides ou mucineux • A cellules en bague • Médullaires

3. Cancers du rectum Evolution majeure du traitement du cancer rectal (T3-T4) • Exérèse totale du mésorectum = TME • Traitements néo-adjuvants • Radiothérapie • Chimiothérapie Diminution de récidives locales Augmentation du taux de réponse tumorale (résécabilité)

4. Rôle du pathologistePrise en charge des pièces opératoires • Facteurs pronostiques +++ • Particularités pour le rectum • Examen macroscopique rigoureux :qualité de l’exérèse du mésorectum et échantillonnage précis • Examen microscopique : marge de résection circonférentielle (CRM) ou clairance et degré de réponse tumorale après traitement néoadjuvant

5. Examen anatomopathologique Importance de la STANDARDISATION Examens macro et microscopiques • Guide de pratique du Royal College of Pathologists 2007 • « Recommendations for the reporting of surgically resected specimens of colorectal carcinoma » Human Pathol Canada 2007 • Conférence de consensus du Collège des Pathologistes Américains 1999 • SFP , INCa (CRFS) Compte rendus

6. Examen macroscopique • Inspection de pièce • au mieux < 1 heure post chirurgie, fraîche, non fixée, non ouverte • Photos

7. Examen macroscopique • Evaluation de la qualité de l’exérèse du mésorectum (complète ++) Fascia mesorecti Quirke P et al. Lancet 1986

8. Qualité de l’exérèse du mésorectum • Témoin de la qualité de la chirurgie • Etroitement liée au risque de récidive locale (dépots tumoraux microscopiques laissés en place) Quirke P et al. Lancet 1986

9. Evaluation qualité de l’exérèse du mésorectum : 3 grades Nagtegaal ID et al. J Clin Oncol 2002

10. Qualité de l’exérèse du mésorectum

11. Examen macroscopique • Pour cancer du haut rectum :exérèse du mésorectum jusqu'à 5cm sous pôle inférieur de la lésion • Pour cancer du bas rectum avec marge distale < 1cm : amputation abdominopérinéale en évitant « dissection en cône »

12. Examen macroscopique • Encrage de la surface du mésorectum

13. Examen macroscopique • Mesure de la pièce à l’état frais et des marges longitudinales : marge distale distance entre le pôle inférieur de la tumeur et la recoupe distale du rectum qui doit être = ou > 1 cm sur pièce non fixée et non tractée • Ouverture de la pièce sur la face antérieure,en s’arrêtant à 1 cm de part et d’autre de la tumeur ou de zone lésionnelle

14. Examen macroscopique • Fixation formolée au moins 48h au mieux 72h • Pièce débitée en tranches circulaires de 3-4 mm d’épaisseur • Tranches étalées (photos)

15. Examen macroscopique • Prélever • Les échantillons tumoraux . au moins 5 blocs au niveau de site tumoral avec surface mésorectum encrée, extension max . si tumeur < 3cm ou si pas de tumeur résiduelle, prélever la totalité de la lésion ou cicatrice . avec grandes coupes si possible • Les limites d’exérèse

16. Examen macroscopique • Prélever • Tous les ganglions et tous les nodules du méso avec surface du mésorectum encrée • Moyenne 12 ganglions/pièce recommandée ++ : (7- 14) • Souvent moins : traitement néo adjuvant, particularité anatomique ganglion Nagtegaal ID et al. European J Cancer 2002 Rullier A et al. Am J Surg Pathol 2008

17. Examen microscopiqueFacteurs histopronostiques T,N,R • pTNM 7 ème édition (2009) • R : Etat des limites d’exérèse (CRM+++)

18. Extension locale - T • ypTaprès thérapeutique néo-adjuvante • Seules les cellules tumorales viables sont prises en compte +++ • Extension pariétale • T0, Tis, T1, T2, T3, T4 • T4 : dépassement du fascia recti et/ou envahissement d’un organe de voisinage • ypT0 = tumeur stérilisée : fibrose ou plages colloides acellulaires

19. Statut ganglionnaire - N • ypNaprès thérapeutique néoadjuvante • N0 = pas de ganglion envahi (même si nombre de ganglions recommandés non ateint) N1 = 1 à 3 ganglions envahis N2 = 4 ganglions ou plus envahis • ypNO : groupe hétérogène de même pronostic: ganglion non métastatique , ganglion stérilisé

20. Statut ganglionnaire - N • N1c« dépôt tumoral » dans le tissu adipeux périrectal, dans territoire de drainage lymphatique , sans tissu lymphatique résiduel , sans métastase ganglionnaire Réticences de certains pour utiliser cette classification: - hétérogénéité de ces lésions - mauvaise reproductibilité • Micrométastases - Détection histologique de un ou plusieurs foyers tumoraux de 0,2 à 2mm = N1mic - des amas tumoraux < à 0,2mm ou cellules tumorales isolées ou détectés par immunohistochimie = N0 Valeur pronostique ?

21. Etat des limites d’exérèse - R Hermanek P et al. TNM supplement 1993 Springer Berlin.1993

22. Etat des limites d’exérèse - R Etat des marges longitudinales et surtout de la marge distale: envahie R1 si <ou= à 1mm Etat de la CRM : marge de résection circonférentielle +++ : facteur prédictif de la récidive locale +++, de survenue de métastases et de la survie Quirke P.Lancet. 1986 Nagtegaal ID.J Clin Oncol.2008

23. CRM – mesure histologique +++ CRM : plus petite distance en mm entre la surface du mésorectum encrée et toute structure tumorale

24. CRM • Seuil • Marge non saine= marge < ou = 1 mm = R1 • Marge saine = marge > 1 mm : préciser la clairance en mm Une CRM < à 2 mm est également prédictive de rechute locale (Nagtegaal, 2002) • Importance de l’examen histologique car après traitement néoadjuvant il n est pas toujours aisé se déterminer cette marge en imagerie (fibrose++) Non envahie Cellules carcinomateuses à moins de 1mm Envahie Cellules carcinomateuses sur limite Envahie

25. Réponse tumorale après thérapeutique néoadjuvante : plusieurs définitions • Réduction du volume tumoral: réponse pariétale Différence entre le pTN et ypTN: diminution • Régression tumorale: réponse cellulaire Baisse densité cellulaire Modifications histologiques ulcérations calcifications flaques de mucus fibrose vasculopathie Grades

26. Downstaging - pronostic • La réduction tumorale induite par le downstaging permet d’obtenir une CRM négative (résécabilité) • Pour certains downstaging = réponse objective • Avantage : objectivité du ypTN • Limite: faible fiabilité de évaluation préopératoire (surtout pour N)

27. Evaluation de la régression tumorale : grades • Evaluation semi-quantitative de la proportion de cellules résiduelles / remaniements (territoires fibreux ou colloides) • Réponse complète à absence de réponse • Nombreux systèmes de grading • Grade Dworak/ Mandard +++ • Grade de Rodel/ Ruo • Grade de RCPath • Ryan (Mandard modifié) • Wheeler • autres….

28. Grades de Dworak • grade 0 : pas de régression • grade 1: masse tumorale prédominante, peu de fibrose • grade 2: quelques groupes de cellules tumorales, fibrose prédominante • grade 3: très peu de cellules au sein de tissu fibreux avec ou sans flaques de mucus • grade 4: pas de cellule tumorale, fibrose = régression ou réponse totale 0 1 2 3 4 Dworak O et al, Int J Colorect Dis 1997

29. Evaluation de la régression tumorale : grades • Avantage : Très bon témoin à court terme de radiosensibilité et chimiosensibilité de la tumeur, en plus du downstaging • Limites : • Dépendance / échantillonnage tumoral • Mauvaise reproductibilité inter-observateurs surtout pour évaluer les régressions minimes : Intérêt de diminuer le nombre d’items (3 plutôt que 5) • Impact clinique / autres paramètres (downstaging, CRM) • Non prise en compte des phénomènes de régression des GG initialement métastatiques

30. Stérilisation tumorale ypTONO • Aucune cellule tumorale viable identifiée dans le rectum ou les ganglions :ypTONO • Excellent pronostic : récidive locale, survie sans événement • Reliquat colloïde uniquement ? Collège des pathologistes américains, études récentes (Shia J,2011) = réponse histologique complète Multiplier les prélèvements et les niveaux

31. Réponses particulières au traitement • Réponse colloïde ( 30%): flaques de mucine renfermant ou non des cellules carcinomateuses Extension dans la paroi rectale variable Peut être objectivée dans les ganglions Physiopathologie débattue Impact pronostique controversé • Phénotype endocrine: Signification débattue Shia et al.2002 et 2011 Rullier A et al.2005

32. Autres facteurs histopronostiques • Facteurs classiques • Différenciation tumorale (grade 3 peu différencié ou haut grade) • Type histologique : à cellules indépendantes, à petites cellules / médullaires , colloïde (MSI +) • Envahissement vasculaire • Engainements péri nerveux • Nouveaux facteurs • Mode d’extension expansif ou invasif (budding) • Infiltrat lymphoïde : proposition immunoscore (sous population TCD3, CD8, mémoire CD45RO)

33. Recherche du phénotype d'instabilité microsatellitaire • Instabilité beaucoup plus rares que pour colon (1 à 3% quelque soit âge, avec ATCD familial au 1er degré de cancer du • Définition: défaut du système de réparation de bases qui entraine des non-réparations, des erreurs de réplication par l’ADN polymérase , plus préférentiellement au niveau des microsatellites • qui se traduisent par un phénotype microsatellite instable: MSI, dù à une altération du système Mismatch Repair: MMR (système de réparation des mésappariements des bases) • Ces tumeurs MSI sont déficientes pour le système MMR: dMMR • Les autres sont MSS et proficiente pour système MMR : pMMR • Indications : • Suspicion syndrome de Lynch • Tumeurs de stade II avec facteurs de mauvais pronostic

34. Recherche du phénotype d'instabilité microsatellitaire 2 techniques complémentaires et bien corrélées • Immunohistochimie:des protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2 • recherche d’une extinction d’une protéine du système MMR traduisant une mutation du gène correspondant : 4 protéines qui fonctionnent en tandem (MLH1-PMS2;MSH2-MSH6) • si extinction du binôme MLH1-PMS2, rechercher mutation du gène BRAF, qui si elle existe oriente vers nature sporadique (et non un syndrome de Lynch) • Biologie moléculaire: • Recherche d une instabilité des microsatellites par comparaison des microsatellites de ADN de tumeur avec ceux du tissu sain (taille différente) à l aide de plusieurs marqueurs microsatellites Problèmes après traitement Extinction de protéine MSH6 en immunohistochimie sans instabilité en biologie moléculaire Régression tumorale : peu de cellules tumorales analysables pour la biologie moléculaire

35. Tumeurs MSI • Meilleur pronostic (stade II :T3 T4 N0++)des protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2 • Sensibilité aux chimiothérapies adjuvantes particulières: 5FU (stade II :T3 T4 N0++) • Souvent associées à une importante infiltration lymphoide • Lien probable avec le meilleur pronostic : bonne réponse immune antitumorale

36. Recherche de Mutations KRAS /BRAF Technique de biologie moléculaire (régression tumorale) Indication : maladie métastatique • Recherche de Mutations KRAS/NRAS desprotéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2 • Protéines RAS (gène RAS protooncogène) sont impliquées dans les voies de signalisation de EGFR jouant un rôle important dans le développement tumoral en régulant protéines impliquées dans prolifération, survie, diffusion métastatique,angiogénèse et différentiation tumorale • Statut KRAS : sauvage (normal) ou muté • Mutation (codons 12 et 13 exon 2)= marqueur d agressivité et facteur de résistance aux thérapies ciblées anti EGFR • Recherche de Mutations BRAF Gène BRAF est également un protooncogène impliqué dans les voies de signalisation KRAS-MAPkinase Mutation (V600E exon 15):facteur de résistance aux thérapies ciblées anti EGFR Chez sujet sans mutation de KRAS

37. Perspectives • Meilleures analyses des modifications induites par les traitements néoadjuvants • Mieux définir la réponse complète pour pouvoir envisager une chirurgie d’épargne rectale dans les tumeurs localement avancées • Classification intégrant la régression au niveau des ganglions • Mieux préciser impact clinique des anomalies comme : réponse colloide , phénotype endocrine • Etablissement de facteurs prédictifs de la réponse aux traitements • Intérêt de la biopsie préthérapeutique +++ pour biologie moléculaire

38. Conclusion • Examen anatomopathologique +++ • Standardisé • Reproductible • Pronostique = Mésorectum, N++,T, CRM, Différentiation tumorale, Emboles, Engainements, Réponse tumorale

39. Cancers de l’anusAspects anatomopathologiques Anne Chevallier Service d’anatomie Pathologique Hôpital Archet Nice, 7 Février 2014

40. Le canal anal Définition chirurgicale : de la jonction anorectale (1 ou 2 cm au dessus de ligne pectinée) à la jonction anocutanée Rectum Définition histologique : de la limite supérieure de la zone transitionnelle à la jonction anocutanée Sphincter interne Muqueuse colo rectale Zone transitionnelle Colonnes anales Ligne pectinée Epithelium malpighien Définition anatomique : de la ligne pectinée à la jonction anocutanée Sphincter externe Zone cutanée

41. Le canal anal • Zone supérieure : muqueuse glandulaire de type colique • Zone intermédiaire ou transitionnelle ATZ: • Hauteur variable • Épithélium transitionnel • Jonction avec muqueuse glandulaire très irrégulière • Îlots de muqueuse glandulaire ou malpighienne • Glandes anales • Zone inférieure : • Épithélium malpighien fin, non kératinisé • Jonction imprécise avec peau de la marge • Mélanocytes, cellules endocrines

42. La marge anale • Pas toujours aisé de savoir si point de départ dans canal ou au niveau de marge • Dernière classification OMS les distingue sur critères cliniques simples • Tumeur visible ou non en totalité après traction douce sur les fesses • Un cancer est péri-anal ou de la marge anale s il est visible entièrement après traction douce et s il est situé dans rayon de 5 cm autour de l anus • Pour pathologiste , cette distinction repose sur renseignements cliniques +++ • Classification histologiques OMS 2010 pour les tumeurs du canal anal et tumeurs de la marge anales assimilées aux tumeurs cutanées

43. Cancers du canal anal • Classification histologique (OMS 2010) Carcinomes épidermoides (80 %) Adénocarcinomes Autres : carcinomes neuroendocrines,mélanomes, lymphomes ...

44. Carcinome épidermoïde • Association fréquente avec HPV (Human Papilloma Virus) +++ • Terrain : Femme > 50ans • Facteurs de risque • Infection à HPV:HPV 16, 18 : 90 % chez femme, 63 % chez homme • Activité sexuelle: homosexuels masculins, partenaires multiples, pratiques sexuelles, coinfections avec autres MST génitales • Immunosuppression chronique (greffes rénales) • Infection par le VIH, avec CD4 bas, homosexuels masculins • Tabac

45. Carcinome épidermoïde Lésions précancéreuses : intraépithéliales • Dépistage (HIV ++) : Frottis anaux • Condylomes acuminés avec néoplasie intraépithéliale • Condylomes avec coinfection HPV bas et haut risque oncogénique :immunodéprimés +++ • Néoplasies intraépithéliales en muqueuse plane • HPV à haut risque • Canal anal : AIN (néoplasie intraépithéliale anale) • 2 grades préconisés aujourd'hui (AIN de bas grade : AIN1 et de AIN de haut grade : AIN 2 et 3) • Marge anale : PSIN (néoplasie intraépithéliale cutanée périanale) idem • Actuellement terme générique « lésions intraépithéliales malpighiennes» (SIL) de bas et de haut grade

46. Carcinome épidermoïde • A partir de zone transitionnelle • Sous types pouvant être mentionnés mais classification OMS 2010 simplifiée car manque de reproductibilité • carcinomes épidermoïdes à larges cellules kératinisants, • carcinomes épidermoïdes à larges cellules non kératinisants, • Carcinomes basaloides (ex cloacogeniques transitionnels) • Sous types de mauvais pronostic • Carcinome anaplasique à petites cellules • Carcinomes épidermoides avec microkystes mucineux • Versant cutané : carcinome épidermoide périanal de meilleur pronostic

47. Carcinome épidermoïde • Traitement le plus souvent non chirurgical , conservateur avec utilisation de radiochimiothérapie pour les plus grosses tumeurs • Biopsie préthérapeutique • Difficultés d évaluer un reliquat tumoral post thérapeutique : biopsie non recommandée • Pronostic : TNM 7ème édition • Stade T : taille ++ • Statut Ganglionnaire

48. Carcinome verruqueux • Condylome géant ou tumeur de Buschke-Lowenstein • Lésion végétante en chou fleur de grande taille ( 12cm) • HPV 6 - 11 • Pronostic : TNM 7ème édition • Localement agressif • Pas de métastase

49. Carcinomes basocellulaires de la marge anales • Non associés à HPV • A différencier des carcinomes épidermoides : pronostic différent • Traitement par chirurgie locale • Pas ou très rares métastases • IHC • BerEp4 +

50. Adénocarcinomes • ADK en muqueuse anale • De type colorectal • Développé dans ilots de muqueuse glandulaire de zone transitionnelle • ADK périanal • ADK des glandes anales • ADK sur fistules anorectales : « fistulovégétant »