Erros inatos do metabolismo

1. Erros inatos do metabolismo Camila Silva Justo

2. Definição • determinadas geneticamente • defeito enzimático • bloqueio de uma determinada rota metabólica • A conseqüência deste bloqueio é: o acúmulo do substrato , a deficiência do produto da reação, o desvio do substrato para uma rota alternativa • O quadro clínico é decorrência destas conseqüências

3. enzima substrato produto enzima produto substrato produto alternativo rota alternativa NORMAL DEFEITO ENZIMÁTICO

4. Quadro clínico consequencia do acúmulo • Depende do tamanho da molécula • Pequena se difunde • Grande acúmula

5. Características • Diminuiu o número de doenças infecciosas • doenças genéticas são 50% dos leitos pediátricos ( Hem. Norte). • 10% das doenças genéticas são EIM

6. Herança • Autossômica recessiva • Algumas ligadas ao X • Mitocondrias ( 100%) • Sozinhas são raras, mas em conjunto têm um incidência de 1:5000.

7. Homologia fenotípica • As características freqüentemente compartilhadas • enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo • doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima

8. Enzima 1 Enzima 2 Enzima 3 Enzima 4 Produto final enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo • As enzimas 1, 2 , 3 e 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final. • Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final • Logo a clínica será a mesma!

9. Produto 1 Produto 2 Enzima Y Produto 3 Produto 4 doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima • A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes • Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica

10. Manifestações clínicas • Variadas, desde assintomáticos(glicosúria renal) até fatais ( defeitos no ciclo da uréia) • Parecem com doenças comuns (septicemia) • Podem aparecer ao nascimento ou na infância • Pode ter qualquer sintoma

11. Achados clínicos precoses em 90 erros metabólicos

12. Diagnóstico • Efetivo feito pela determinação da atividade enzimática caro só quando há suspeita • Diversidade de efeitos- dificuldade • Usa-se testes de triagem (urina, sangue)- falso positivo

13. Teste do pezinho Pelo SUS: fenilcetonúria, hipertiroidismo congênito, homoglobinopatias

14. CLASSIFICAÇÃO

16. MUCOPOLISSACARIDOSES ESFINGOLIPIDOSES Hurler Huler- Sacheie Scheie Tay- Sachs Doença de Fabry doença de Gaucher Nieman-Pick Grupo I- doenças lisossomais

17. MUCOPOLISSACARIDOSES acúmulo de glicosaminoglicanos leva a desorganização do tecido conjuuntivo(fígado, ossos, córnea) ESFINGOLIPIDOSES Acúmulo de algum lipídio Membranas celulares ( tecido nervoso) clínica

18. MPS tipo I ou doença de Hurler

19. GLICOPROTEINOSE DISTÚRBIOS DO TRANSPORTE DA MEMBRANA Fucosidose manosidose Sialidose Aspartilglicosaminúrias doença do depósito do ác. Siálico Cistinose Doença de salla Grupo I- mucolipidoses

20. DOENÇAS DOS PEROXISSOMOS Síndrome de Zellweger Adrenoleucodistrofia (óleo de Lorenzo) Doença de Fersum Hiperoxaluria tipo I Grupo I- mucolipidoses

21. Grupo II- metabolismo intermediário • Intervalos livres de sintomas • Ingesta da alimento nocivo causa crise

22. AMINOACIDOPATIAS Cistinúria Fenilcetonúria Tirosinemia Homocistinúria Hiperglicemia não-cetótica Doença da urina do xarope de bordo ou leucinose Grupo II- doenças

23. ACIDÚRIAS ORGÂNICAS Acidemia isovalérica Deficiência da 3-metilcrotonil CoA carboxilase Acidemia 3- metilglutárica Acidemia proprionica Acidemia metilmalônica Defiencia múltipla da carboxilase Acidemia glutâmica tipo I Grupo II- doenças

24. Acidurias orgânicas • Acúmulo de ácidos orgânicos em tecidos e fluídos corpóreos • 1:15.000 • Acidose metabólica grave, vômitos, letargia, dificuldade de crescimento • Correção da acidose, diminuir ingesta de proteínas

25. DEFEITOS DO CICLO DA URÉIA Deficiencia da carbomoil fosfato sintetase Deficiencia da ornitina transcarbamilase Citrulinemia Acidúria arginosuccínica Argininemia Intolerância lisinúrica á proteína Grupo II- doenças

26. INTOLERÂNCIA AOS AÇÚCARES Galactosemia clássica Deficiência de galactoquinase Deficiência da epimerase Intolerância hereditária a frutose Grupo II- doenças

27. Aminoacidopatias- fenilcetonuria • Mutações fenilalanina-hidroxilase (converte a fenilalanina em tirosina) • A fenilalanina (acúmulo do substrato) é desviada para fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos alternativos) – tóxicos • Causa desmielinização • A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a produção de melanina • Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN

28. fenilcetonuria Proteínas teciduais Proteina da dieta melanina Proteinas teciduais fenilalanina tirosina tiroxina Fenilalanina hidroxilase Acido fenolpirúvico catecolaminas

29. Hiperfenilalaninemias

30. fenilcetonúria • Tratamento: retirada, não total, da fenilalanina • Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a dieta

31. Aminioacidopatias- homocistinúria • cistationina ß- sitase ( enzima da via metabólica da metionina) • Incidência: 1:58.000- 1:1.000.0000 • Diagnóstico: níveis elevados de metionina e homocisteína • Quadro clínico: luxação de cristalino em 97% dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, reatrdo mental, distúrbios do comportamento e fenomenos tromboembólicos.

32. Relações entre FH4, B12 e SAM

33. homocistinúria • Tratamento: um grupo responde a piridoxina (B6), outro a betaína e o restante só a dieta pobre em metionina. Todos se beneficiam com o uso do ácido fólico • Resposta variável ao tratamento. Até 6 meses de vida diminui risco de complicações

34. Doença da urina do xarope de bordo ou leucinose • Enzima deficiente:α-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada • Incidencia: 1:200.000 • Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de leucina, isoleucina e valina • Existem quatro variantes • Odor na urina característico de caramelo • Evolução rápida, grave cetoacidose • Tratamento: medidas de urgência (diálise)

35. Metabolismo de aminoacidos ramificados Metabolismo de AA de C.R.

36. Defeitos do ciclo da uréia • Via metabólica que metaboliza a amônia pela síntese de arginina e uréia • Incidência: 1:30.000 • Diagnóstico: hiperamonemia, níveis elavados plasmáticos de glutamina e alanina e a presença de ácido orótico e oritidina na urina • Quadro clínico: encefalopatia, alcalose respiratória e hiperamonemia • Mais frequente deficiência da transcarbamilase, menos arginase

37. Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia

38. Defeitos do ciclo da uréia • Sintomas têm inicio após 24h de vida: diminuição da aceitação alimentar, letargia que progride para coma • Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos da amônia( hemodiálise, benzoato e fenilacetato) • Tratamento:restrição protéica, fórmulas

39. Intolerância aos açúcares- galactosemia clássica

41. Grupo III- defeito na produção ou utilização de energia • Manifestações clínicas: • Hipoglicemia • Hipotonia • Hepatomegalia • Miopatia • Hiperlacticemia • entre outros

42. DEFEITO DE ß-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS Deficiência da Acil-CoA desidrogenase de cadeia média ( MACD) LCAD, SCAD Defeito do transporte plasmático de carnitina Deficiência de carnitina palmitoil transferase Grupo III- doenças

43. DOENÇAS MITOCONDRIAS E HIPERLACTICEMIAS CONGÊNITAS Defeitos da fosforilação oxidativa Deficiência da carboxiquinase fosfoenolpiruvato Deficiência do comlexo da piruvato desidrogenase Deficiência da piruvato carboxilase Grupo III- doenças

44. DOENÇAS DE DEPÓSITO DE GLICOGÊNIO Formas hepáticas Formas musculares Grupo III- doenças

45. Quando suspeitar de EIM? SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC • Desaceleração e parada do desenvolvimento psicomotor • Ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia, espasticidades, convulsões) • Progressão de piora inexorável

46. Estratégias de tratamento dos EIM • Restrição alimentar • Reposição • Desvio

47. Restrição alimentar • não ingerir o substrato • altamente eficaz • Requer o cumprimento vitalício de uma dieta restrita, artificial e cara • Exemplo : hiperfenilalaninemia (PKU),

48. Reposição • administrar a enzima ausente • É a forma que tem mais êxito no tratamento • Mas existem poucas doenças tratáveis por este mecanismo • Exemplo : Doença de Gaucher tipo I e mucopolissacaridoses

49. Desvio • Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma rota alternativa desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico • Exemplo : distúrbios do ciclo da uréia • benzoato de sódio+amônia=hipurato.

50. bibliografia • Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Biochemistry and disease. Ed. Williams e Wilkins, 1996. • Martins, Ana Maria. ErrosInatos do metabolismo-abrodagem clínica. • Giugliani, Roberto. Erros inatos do metabolismo:uma visão panorâmica • Marshall, William J.. Clinical Chemistry. 1995, Ed. Mosby • www.fleury.com.br • www.nlm.nih.gov/medlineplus