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HRT e CARCINOMA MAMMARIO

HRT e CARCINOMA MAMMARIO. Dott. A. Riccardi Direttore U.O. Ostetricia e Ginecologia Azienda Istituti Ospitalieri di Cremona. Cremona 24 maggio 2008. Il rischio di carcinoma mammario è il risultato della suscettibilità genetica e di fattori ambientali/comportamentali.

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HRT e CARCINOMA MAMMARIO

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  1. HRT e CARCINOMA MAMMARIO Dott. A. Riccardi Direttore U.O. Ostetricia e Ginecologia Azienda Istituti Ospitalieri di Cremona Cremona 24 maggio 2008

  2. Il rischio di carcinoma mammario è il risultato della suscettibilità genetica e di fattori ambientali/comportamentali

  3. FATTORI DI RISCHIO RR gruppo ad alto rischio • Età >10 • Provenienza geografica 5 paesi industrializzati • Età del menarca 3 <11 anni • Età della menopausa 2 >54 anni • Età della prima gravidanza 3 40-45 anni • Storia familiare ≥ 2 parente di 1° grado in età giovanile • Patologia mammaria benigna 4-5 iperplasia atipica • Esposizione a radiazioni 3 esposizione in giovane età • Condizioni socioeconomiche 2 classi agiate • Assunzione di alcolici 1,3 abuso • Dieta 1,5 assunzione di acidi grassi saturi • Peso: - premenopausale 0,7 BMI > 25 - postmenopausale 2 BMI > 25 • Assunzione di ormoni - contraccettivi orali 1,07 - HRT

  4. Tumore della mammella: fattori di rischio ormonali Ormoni endogeni Menarca precoce Menopausa tardiva Prima gravidanza in età avanzata Nulliparità Ormoni esogeni Contraccettivi orali Terapia ormonale sostitutiva

  5. Diversi studi dimostrano che il tipo e la durata della terapia ormonale sostitutiva influenzano il rischio di sviluppare un carcinoma mammario

  6. Nurses’ healthstudy 1976-1992 1.46 1.46 1.44 1.20 1.10 1.00 0.95 0.80 RR controls <2 2-5 5-10 >10 <2 2-5 >5 Anni di trattamento Anni dopo trattamento Colditz et Al. 1995

  7. DATE STORICHE IN USA • 1941: autorizzato l’uso del dietilstilbestrolo • 1942: autorizzato l’uso di estrogeni equini coniugati • 1950: 30 milioni di prescrizioni • 1970: 15 milioni di prescrizioni • 1980: 91 milioni di prescrizioni • 2002: 66 milioni di prescrizioni • 2005: 50 milioni di prescrizioni

  8. E.Barrett-Connor: Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations.(1998) • HRT con solo estrogeni equini coniugati riduce del 30% il rischio di patologia coronarica. • HRT con estrogeni e progestinici riduce del 34% il rischio di patologia coronarica Conclusione: i dati di conferma sono “STRONG”

  9. Analisi dei dati su HRT e carcinoma mammario 52.705 donne con un tumore della mammella 108.411 donne senza tumore della mammella HRT utilizzato nel 30% dei casi (n=5482) 34% del gruppo di controllo (n=12348) Durata della terapia sostitutiva > 5 anni 34% delle utilizzatrici Età media di inizio della terapia: 48 anni il 96% delle utilizzatrici ha iniziato l’ HRT prima di 60 anni il 92% delle utilizzatrici ha smesso di assumere la terapia prima di 65 anni solo il 2% di coloro che utilizzano la terapia hanno 75 anni o più Età media al momento della diagnosi: 60 anni Lancet, october 1997

  10. RR DI CA MAMMARIO IN RELAZIONE ALLA DURATA D’USO E AL TEMPO DAL TERMINE DELL’UTILIZZO Casi/controlli RR (FSE)* Never users 12467/23568 1.00(0.020) <1 368/860 0.99 (0.085) 1-4 891/2037 1.08 (0.060) 5-9 588/1279 1.31 (0.079) 10-14 304/633 1.24 (0.108) ≥ 15 294/514 1.58 (0.128) <1 1154/2546 1.12 (0.079) 1-4 1660/3999 1.12 (0.068) 5-9 813/1912 0.90 (0.115) ≥ 10 337/584 0.95 (0.145) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 • Stratificazione per studi, età alla diagnosi, • tempo dalla menopausa,BMI, parità e • età alla prima gravidanza (Collaborative group on hormonal factors in breast cancer Lancet 1997)

  11. Risks and benefit of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal woman(WHI- JAMA 2002) Randomized, double blind placebo controlled trial 16608 donne non sottoposte ad isterectomia 50-79 anni In menopausa (assenza ciclo mestruale da 6 mesi, 12 mesi per quelle tra i 50 e 54 anni) Escluse pazienti con fattori di rischio (es.: patologie con previsione di sopravvivenza inferiore ai 3 anni, pregresso carcinoma mammario, altra neoplasia nei 10 anni precedenti) Regime: estrogeni equini coniugati (CEE)0,625 mg /die + medrossiprogesterone acetato (MAP) 2,5 mg/die vs placebo

  12. Risks and benefit of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal woman(WHI- JAMA 2002) Non osservata nessuna interazione tra HRT e età, familiarità, BMI, Gail model risk score

  13. HRT e tumore invasivo della mammella 0,03 Placebo EP 0,02 Rischio cumulativo 0,01 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Tempo (anni)

  14. WHI e tumore della mammella 95% CI Rischio relativo Donne in terapia con HRT 1.26 1.00-1.55 Donne che non hanno mai utilizzato la terapia Donne che hanno utilizzato la terapia per < 5 anni Donne che hanno utilizzato la terapia tra 5 e 10 anni Donne che hanno utilizzato la terapia per > 10 anni 1.06 2.13 4.61 1.81 0.81-1.38 1.15-3.94 1.01-21.02 0.6-5.43 JAMA, July 2002

  15. Effects of coniugated Equine Estrogen in postmenopausal women with hysterectomyWHI – JAMA 2004 • Randomized, double blind placebo controlled trial • 40 centri • Iniziato nel 1993 • 10739 donne in menopausa • 50-79 anni • Pregressa isterctomia • Regime: estrogeni equini coniugati (CEE)0,625 mg /die vs placebo Terminato Febbraio 2004 Follow-up 6.8 anni Droput 53,8%

  16. Effects of coniugated Equine Estrogen in postmenopausal women with hysterectomyWHI – JAMA 2004 • Kaplan Meier estimates of cumulative hazards for selected clinical outcomes CEE Placebo

  17. RR di carcinoma mammario in relazione alla dose di estrogeni in pazienti con uso > 5 anni 1,64 1,42 1,18 Cancer ,1997

  18. RR di carcinoma mammario in relazione alla dose di estrogeni in pazienti con uso > 5 anni 1,64 1,42 1,18 RR Cancer ,1997

  19. Million women study Durata media dello studio: 2.6 anni RR CI Nessuna somministrazione di HRT 1.00 0.96 - 1.04 HRT somministrata in passato 1.01 0.95 - 1.08 Attualmente in terapia Estrogeni 1.30 1.22 - 1.38 Estroprogestinici 2.00 1.91 - 2.09 Tibolone 1.45 1.25 - 1.67

  20. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women StudyLancet 2003 RISCHIO RELATIVO DI CARCINOMA MAMMARIO IN RELAZIONE ALL’UTILIZZO DI HRT:

  21. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women StudyLancet 2003 RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO INVASIVO IN RELAZIONE AL REGIME DI HRT

  22. RR di cancro della mammella correlato all’utilizzo di HRT Utilizzo dell’HRTCasi/popolazioneRischio relativo (95% FCI) Donne mai sottoposte ad HRT 2894/392757 1.00 (0.97-1.04) Donne attualmente in terapia 3202/285987 1.66 (1.60-1.72) HRT < 5 anni 579/81875 1.04 (0.95-1.12) HRT 5-9 years 207/29395 1.01 (0.88-1.16) HRT  10 years 79/12568 0.90 (0.72-1.12) 0.5 1.0 1.5 2.0 Million Women Study, Lancet 2003

  23. Incremento della densità mammografica in donne che hanno assunto differenti terapie sostitutive Incremento della densità mammaria* CEE da soli 5/23 (22%) CEE + MPA combinata 9/26 (35%) CEE + MPA ciclica 4/21 (19%) Tibolone 2/25 (8%) *Le mammografie sono state valutate in base alla scala di Wolfe N1 = densità normale P1 = aumento di densità in 1/4 della mammella P2 = aumento di densità > 1/4 della mammella Dy = mammella molto densa Erel CT, Maturitas 2001

  24. The Women’s Health Initiative Variazioni mammografiche in base al tipo di terapia e agli anni di trattamento Anno1 Anno2 Anno3 Anno 4 Cumulativo Esito Mammografia E+PPlacE+PPlacE+PPlacE+PPlacE+PPlac Negativa 49.2 54.9 50.7 55.0 50.6 53.9 48.8 52.6 16.5 20.7 Lesioni benigne 41.5 39.7 40.6 39.5 40.5 40.3 41.7 40.9 52.0 58.1(negative) Alterazioni 9.4* 5.4 8.7* 5.5 8.9 5.8 9.5* 6.5 31.5* 21.2 *p<.001 JAMA, 2003

  25. Tutti i trattamenti hanno lo stesso effetto? • Estrogeno • Estrogeno + progestinico • Tipo di progestinico • Modalità di somministrazione: - regime continuo-combinato - regime sequenziale • Via di somministrazione

  26. Tutti i trattamenti hanno lo stesso effetto? • Estrogeno • Estrogeno + progestinico • Tipo di progestinico • Modalità di somministrazione: - regime continuo-combinato - regime sequenziale • Via di somministrazione

  27. Effetto della somministrazione ormonale sulle cellule mammarie in vivo * % di cellule Lobulari Ki-67 + (macachi) * Differenza significativa rispetto ai controlli Cline- Breast cancer Res Treat,1998

  28. Estrogeno • Il Women's Health Initiative randomized controlled trial ha riscontrato un rischio minore di carcinoma mammario con l’uso giornaliero di 0.625-mg di estrogeno equino coniugato rispetto al placebo • Al contrario altri studi come il “million women” dimostrano un moderato aumento • L’uso delle basse dosi potrebbe essere associato ad un minor rischio di carcinoma mammario

  29. RR di cancro della mammella in base alla dose e alla presenza di soli estrogeni HRT con soli estrogeni;tipo di estrogeno, dosaggio Casi/popolazione Rischio relativoe forma farmaceutica (95% FCI) Estrogeni da soli 991/115383 1.30 (1.21-1.40) Tipo di estrogeno e dosaggio Estrogeni equini 426/48395 1.29 (1.16-1.43) < 0.625 mg estrogeni equini 288/33039 1.25 (1.11-1.41) > 0.625 mg estrogeni equini 135/15181 1.36 (1.14-1.61) Forma farmaceutica Orale 19/1728 1.63 (1.04-2.56) Transdermica 83/8794 1.34 (1.08-1.66) Impianto 54/5272 1.65 (1.26-2.16) 0.5 1.0 1.5 2.0 Million Women Study, Lancet 2003

  30. Coniugate Equine Estrogens and breast cancer Risk in the women’s health initiative trial and observational trialRoss – Am J Epid 2008 - 1993-2004 40 centri - studio di comparazione tra dati osservazionali e Women's Health Initiative clinical trial con regime di estrogeno equino coniugato (CEE) vs placebo • hazard ratio del 43% (p = 0.12) maggiore per il gruppo della fase osservazionale rispetto al clinical trial forse in relazione alla differente distribuzione nelle due popolazioni del tempo intercorso tra menopausa e inizio HRT • Dopo correzione di questo dato in base al tempo intercorso dalla menopausa al primo utilizzo non differenza significativa tra i due gruppi • Possibile riduzione del rischio per inizio HRT dopo almeno 5 anni dalla menopausa • Possibile modesto effetto protettivo di CEE 0,625/die in donne isterectomizzate

  31. Tutti i trattamenti hanno lo stesso effetto? Estrogeno Estrogeno + progestinico Tipo di progestinico Modalità di somministrazione: - regime continuo-combinato - regime sequenziale Via di somministrazione

  32. Rischio di cancro della mammella e utilizzo di E e di EP nelle donne in postmenopausa (USA) RR Newcomb, 1995 Colditz, 1995 Stanford, 1995 2 1.4(1.1-1.7) 1.32(1.1-1.5) 1.5 1.0(0.9-1.2) 1.0(0.8-1.3) 0.9(0.7-1.3) 0.9(0.6-1.1) 1 0.5 0 E E/P(s.) E E/P(s.) E E/P(s.)

  33. RR di carcinoma mammario associato all’uso di ERT e HRT

  34. Unequal risks for breast cancer associated with different HRT: results from the E3N cohort studyFournier - Breast Cancer Res Treat 2007 80.377 donne in menopausa 2.354 casi di tumori mammari Follow-up 8.1 anni Tipo di HRT RR Estrogeno + progesterone 1.00 Estrogeno + diidrogesterone 1.16 Estrogeno + altri progestinici 1.69 • La via di somministrazione non ha un significativo effetto sul rischio di ca mammario

  35. PROGESTERONE E K MAMMELLA • Il Progesterone ha effetti proliferativi sulle cellule epiteliali e tumorali della mammella. • Milion Women Study (2003): nessuna differenza in rapporto al tipo di progestinico sintetico (MAP, noetisterone,norgestrel, levonorgestrel) • Breast Cancer Research (2007): studio su 3175 donne francesi in HRT transdermica con solo estrogeni: nessun incremento K seno dopo 9 anni e studio su 80377 donne in HRT combinata con diversi tipi di progestinico: incremento K mammella con progestinico di sintesi. • Breast Cancer Research (2008): progesterone sintetico (MAP in particolar modo) maggiore imputato dell’incremento K mammella forse per il suo diverso metabolismo rispetto al progesterone naturale.

  36. Estrogeno + progestinico • Non esiste comunque allo stato attuale indicazione all’uso di ERT al posto dell’HRT per le donne non isterectomizzate. • Nel caso in cui si scelga questo trattamento è d’obbligo una stretta sorveglianza endometriale • Sono necessari ulteriori studi

  37. Tutti i trattamenti hanno lo stesso effetto? Estrogeno Estrogeno + progestinico Tipo di progestinico Modalità di somministrazione: - regime continuo-combinato - regime sequenziale Via di somministrazione

  38. Rischio relativo di cancro invasivo della mammella in base al principio attivo ed allo schema terapeutico Durata della terapia < 5 anni Durata della terapia > 5 anni Estro-progestiniciin base a principi attivi Casi/ Rischio relativo Casi/ Rischio relativo e schemi terapeutici popolazione (95% CI) popolazione (95% CI) Tutti i tipi di estro-progestinici 679/59011 1.70 (1.56-1.86) 1212/80585 2.21 (2.06-2.36) Tipo di progestinicoMedrossiprogesterone ac. 117/11280 1.50 (1.33-1.93) 126/12628 2.42 (2.10-2.80) Noretisterone 253/24667 1.53 (1.35-1.75) 390/27841 2.10 (1.892.34)Norgestrel/Levonorgestrel 290/20952 1.97 (1.74-2.33) 606/38494 2.23 (2.04-2.44) Tipo di trattamento Sequenziale 403/33124 1.77 (1.59-1.97) 778/52518 2.12 (1.95-2.30)Continuo 243/23708 1.57 (1.37-1.79) 388/25286 2.40 (2.15-2.67) 0 1.0 2.0 3.0 0 1.0 2.0 3.0 Million Women Study, Lancet 2003

  39. Tibolone ed incidenza del carcinoma dellamammella Placebo Tibolone Numero di donne 1194 3343 Donne per anno 1269 3150 Cancro della mammella 4 5 Incidenza/1000 donne l’anno 3.15 1.59 Rischio relativo 0.50 (0.11-2.54) F.Helmond, H.Kloosterboer 2002

  40. COSA INDAGARE • Le donne in HRT che sviluppano K mammella sono geneticamente predisposte? • Ci sono parametri clinici o di laboratorio che predicono in quali donne sottoposte a HRT si può sviluppare K mammella? • Ci sono nelle pazienti sottoposte a HRT quadri mammografici precoci e predittivi di K mammella?

  41. CONCLUSIONI • HRT utile nelle prevenzioni della sintomatologia vasomotoria, osteoporosi; non confermato l’effetto protettivo sulla patologia coronarica. • HRT aumenta il rischio di K mammella specialmente se iniziata precocemente in epoca perimenopausale. • HRT aumenta il rischio di K mammella in maniera significativa dopo 5 anni di utilizzo; tale rischio persiste per i 5 anni successivi alla sospensione. • HRT con solo estrogeni non aumenta ma neanche riduce il rischio di K mammella; si ha una modica riduzione del rischio se la terapia con soli estrogeni inzia almeno 5 anni dopo la menopausa.

  42. Tutti gli studi clinici ed epidemiologici confermano che è l’aggiunta di progesterone che aumenta il rischio di K mammella (in vitro tale ruolo è spiegato con l’aumento di produzione indotto di un fattore di crescita che stimola la formazione di nuovi vasi sanguigni nel tessuto tumorale). • Il Ruolo del progesterone è ancora più significativo per le donne in post menopausa dopo i 65 anni (forse l’assenza prolungata di stimolo ormonale rende il tessuto mammario più recettivo verso lo stimolo esogeno). • L’utilizzo di terapia ormonale contraccettivo non influenza l’incidenza di K mammella ma l’associazione nella stessa donna con HRT ha effetti attualmente non esplorati compiutamente.

  43. Grazie per l’attenzione Aldo Riccardi

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