HER2 ed altri parametri predittivi nel carcinoma mammario

1. HER2 ed altri parametri predittivi nel carcinoma mammario G. Viale, IEO

2. Highly Endocrine responsive High ER & PgR and No HER2 overexpr and Low Ki-67 Non endocrine responsive ER & PgR both absent St. Gallen 2007 • Incompletely endocrine responsive • Low ER & PgR • or • PgR absent • or • HER2 overexpr • or • High Ki-67

3. Il contesto: trattamenti “su misura” Risk Assessment Responsiveness to Therapy

4. Tumour Burden Biological Features

5. Candidate Patients Responsive Patients

6. Le decisioni da prendere • Quali pazienti possono evitare la chemioterapia? • Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio dagli inibitori delle aromatasi? • Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio da trastuzumab?

7. Up-front “omics”? Yes, but is it cost-effective?

8. Le decisioni da prendere • Quali pazienti possono evitare la chemioterapia? • Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio dagli inibitori delle aromatasi? • Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio da trastuzumab?

9. A hierarchical model of prediction: from Morphology …

10. …To immunophenotype: endocrine responsive & non responsive tumors

11. ER status is predictive Response to endocrine therapy Tamoxifen as the first “targeted therapy” Response to chemotherapy, both in the neo-adjuvant and the adjuvant settings

12. The level of ER expression is predictive The higher the level of expression, the greater the benefit from endocrine treatment The higher the level of expression, the lesser the added benefit of chemotherapy

14. False-positive PgR status

15. …To Gene expression: Oncotype Dx

17. Le decisioni da prendere • Quali pazienti possono evitare la chemioterapia? • Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio dagli inibitori delle aromatasi? • Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio da trastuzumab?

18. Predicting the benefit of AI:Ki-67 (son of a lesser God)

20. BIG 1-98 Trial Design R A N D O M I Z E A Tamoxifen B Letrozole C Tamoxifen Letrozole D Letrozole Tamoxifen 0 2 5 YEARS N=4922 monotherapy N=3088 sequential N=8010 randomized Postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer BIG 1-98 showed letrozole significantly improved disease-free survival compared with tamoxifen

21. DFS by Ki-67 LI

22. STEPP Ki-67 LI by Treatment

23. Le decisioni da prendere • Quali pazienti possono evitare la chemioterapia? • Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio dagli inibitori delle aromatasi? • Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio da trastuzumab?

24. HER2-positive breast carcinomasrespond to trastuzumab

25. Quali pazienti traggono il maggiore beneficio da Trastuzumab? Apparentemente no Sarà importante la percentuale di cellule con iper-espressione e/o amplificazione del gene?

26. Equivoco: fare FISH

27. Double staining allows identification of individual tumour cells with HER2 gene amplification and overexpression

28. Una questione per voi Trattereste con Trastuzumab una paziente con un tumore infiltrante di 2 mm che iperesprime HER2 (IHC 3+ e FISH positiva) nel 100% delle cellule neoplastiche? Perché non trattare una paziente con un tumore di 2 cm, in cui il 10% delle cellule neoplastiche mostra iper-espressione ed amplificazione del gene?

29. Results

30. Results Disease Free Survival: Median Follow up time in years (Range): 4.6 (1.0-9.0)

31. Quali pazienti traggono il maggiore beneficio da Trastuzumab? Sarà importante la percentuale di cellule con iper-espressione e/o amplificazione del gene? Sarà importante l’entità dell’amplificazione genica (numero di copie del gene e/o rapporto con il cromosoma 17)?

32. L’entità della amplificazione genica non correla con la risposta a Trastuzumab HERA Trialists, SABCS 2007

33. Quali pazienti traggono il maggiore beneficio da Trastuzumab? Sarà importante la percentuale di cellule con iper-espressione e/o amplificazione del gene? Sarà importante l’entità dell’amplificazione genica (numero di copie del gene e/o rapporto con il cromosoma 17)? Qual’ è il ruolo del recettore troncato e/o dell’accumulo di p95? Qual’ è il ruolo di PTEN, di c-Myc e di altri possibili parametri predittivi?

34. Il Ruolo del Patologo • Essere a conoscenza delle decisioni che l’oncologo deve prendere • Essere consapevole della rilevanza clinica delle valutazioni istologiche e biologiche • Accettare di essere parte di un team multidisciplinare • Cambiare abitudini e vecchi concetti • Accettare le critiche • Conquistarsi la fiducia • Essere pro-attivo

35. Come affrontare queste questioni? • Limiti degli studi retrospettivi sulle pazienti dei trials clinici • “hypothesis generating” • Nuovi trials clinici “mirati” • Per popolazioni di pazienti accuratamente selezionate • Valutazione prospettica di variabili biologiche predefinite • Confermare o respingere ipotesi generate dagli studi retrospettivi • Identificare nuovi fattori predittivi

36. Chi non può mancare? • Accurata selezione delle pazienti eleggibili • Conferma centralizzata della valutazione dei parametri biologici • Rassicurare le pazienti ed i curanti sulla appropriatezza della inclusione nei trial • Verifica esterna di qualità e miglioramento della riproducibilità interlaboratorio • Sviluppo di ricerche traslazionali • Banche di tessuto, “research blocks”

37. In cambio di cosa? • Rimborso diretto dei costi aggiuntivi • Un patologo “dedicato” in ogni Centro, per ogni trial • Presente e pro-attivo nelle riunioni di pianificazione e di conduzione del trial, sia a livello locale che “centrale” (investigators’ meetings, Scientific, Steering e Executive Committees) • Condivisione dei successi della ricerca clinica • Pubblicazioni, presentazione a congressi,…

38. Perché noi vogliamo (dovremmo volere): Dimostrare che sappiamo come prenderci la miglior cura possibile delle nostre pazienti, e che siamo pronti a farlo Aumentare il peso del nostro contributo alla ricerca clinica Acquisire una maggiore “visibilità” agli occhi delle pazienti, dei clinici e dell’industria del farmaco Rendere il nostro lavoro sempre più attraente per noi e per i nostri giovani