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Genes y moléculas con un papel emergente en la Insuficiencia Cardiaca

Genes y moléculas con un papel emergente en la Insuficiencia Cardiaca. Miguel A. Torralba Servicio de Medicina HCU Lozano Blesa de Zaragoza. Aspectos a tratar. Qué es un gen. Qué es una proteina. Genómica/Proteómica. Algunas moléculas recientemente implicadas en la Insuficiencia cardiaca.

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Genes y moléculas con un papel emergente en la Insuficiencia Cardiaca

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  1. Genes y moléculas con un papel emergente en la Insuficiencia Cardiaca Miguel A. Torralba Servicio de Medicina HCU Lozano Blesa de Zaragoza

  2. Aspectos a tratar • Qué es un gen. • Qué es una proteina. • Genómica/Proteómica. • Algunas moléculas recientemente implicadas en la Insuficiencia cardiaca.

  3. Objetivos • Conocer algunos de los mecanismos íntimos a un nivel molecular implicados en la Insuficiencia Cardiaca. • Sentar las bases para la comprensión de • los futuros tratamientos en IC.

  4. Aspectos históricos Gregor Mendel:”leyes de la Herencia” A. Kossel: “Ácidos Nucleicos” Hershey y Chase: “ADN es material genético” Watson y Crick: “estructura doble hélice” <<aislamiento de 1º genes humanos>> Science: 1ª secuenciación genoma(SV40) KARY B. MULLIS: “PCR” Organización del Genoma Humano Genoma de Drosophila M. SECUENCIA GENOMA HUMANO 1866 1910 1950 1953 1975 1978 1988 2000 1986 2001

  5. Concepto de Gen • Un gen es la unidad básica de herencia de los seres vivos. • Desde el punto de vista molecular, un gen es una secuencia lineal de nucleótidos en la molécula de ADN, que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con función celular específica: • Proteinas. • ARN. Al conjunto de Genes de una especie se le denomina Genoma

  6. TRANSCRIPCIÓN DEL DNA en RNA 1º TRANSCRIPCIÓN en RNA maduro TRANSLACIÓN

  7. El Genoma humano Science: 16 February 2001 (291). • 3000 millones de bp • 26588 genes codificantes • Sólo 1% del DNA se transcribe • Organización en exones e intrones: • SNPs: 1/1250 bp (2,1millones). • Microsatélites. • ESTs • CAUSAS DE LA COMPLEJIDAD DEL GENOMA HUMANO: • Un GEN es capaz de construir diferentes productos • en un proceso que es llamado ayuste alternativo • Existen miles de modificaciones químicas para fabricar proteínas así como del repertorio de mecanismos que regulan este proceso.

  8. El Genoma humano • Genómica: es el • estudio de los genes: • estructura • función Ajuste alternativo Guttmacher A et al. N Engl J Med 2002; 34: 1512-20

  9. Mecanismos por los que un Gen puede dar lugar a múltiples productos génicos TRANSCRIPCIÓN PROCESAMIENTO TRADUCCIÓN TRANSLACIÓN Proteolisis RNA DNA mRNA PROTEINA Modificación Post-transduccional Regulación transcripcional Regulación tranduccional • Procesamiento • de Intrones. • Edición de mRNA • Poliadenilación Compartimentalización Proteómica: es el estudio a gran escala de los productos génicos de un Genoma De expresión Estructural Funcional

  10. Mecanismos por los que se llega a la IC: Hiperplasia. Fibrosis. Necrosis. Apoptosis. Genómica/proteómica e Insuficiencia Cardiaca TODO MEDIADO POR MECANISMOS DE TRADUCCIÓN DE SEÑALES QUE REGULAN LA EXPRESIÓN DE GENES

  11. PROLIFERACIÓN CELULAR • Angiotensina II • Catecolaminas • Endotelina • TNF-a • GH • IGF • Cardiotropina-I • Estiramiento mecánico La transmisión de señales se lleva a cabo mediante mensajeros • FIBROSIS • Angiotensina II • Endotelina • Aldosterona • TGF- b • APOPTOSIS • TNF-a • Fas • FACTORES CONTRARREGULADORES • ANP • Bradicinina • Óxido Nítrico • BNP Adaptado de Harrison: principios de Medicina Interna 16ª Edición

  12. La molécula fundamental en la transducción de señales extracelulares es el RECEPTOR

  13. Señalización asociada a RECEPTORES DE MEMBRANA

  14. (I) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS

  15. (I) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS en la INSUFICIENCIA CARDIACA: La Rionina Farr et al. N Engl J Med 2004; 35: 185-87

  16. (II) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEINAS G VÍA ADENILATO CICLASA SÍNTESIS PROTEICA

  17. (II) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEINAS G NO sintasa Calmodulina Kinasa VÍA FOSFOLIPASA C Protein Kinasa C

  18. (II) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEINAS G VÍA GUANILATO CICLASA Protein Kinasa G SÍNTESIS PROTEICA

  19. (II) RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEINAS G EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA: el Receptor B1 RECEPTOR B1: aumenta contractilidad e HVI mediante Adenilato ciclasa. Hunter J et al. N Engl J Med 1999; 341: 1276-83

  20. (III) RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD TIROSIN KINASA (TKr)

  21. (III) RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD TIROSIN KINASA (TKr) EN LA INSUF CARDIACA: el Receptor ErbB2 Kenneth R et al. N Engl J Med 2006; 354: 789-90

  22. ¿NOS HEMOS PLANTEADO QUÉ HACEMOS CUANDO SE UTILIZAN LOS ALFA-BETA BLOQUEANTES? Moleculas y genes implicados: • B1 y B2: aumentan contractilidad e HVI mediante Adenilato ciclasa. • B2: activa la protein kinasa mitógena y contrarregulación. • B3: activa la NO sintasa. • a1 postsinapsis: activa la protein kinasa mitógena->HVI. • a2 presinapsis: regulación de la liberación de Noradrenalina. Hayar RJ et al. N Engl J Med 2002; 347: 1196-1199

  23. Hasta aquí muy bien, pero...¿cuáles son los genes activados?

  24. ¿CUÁLES SON LOS GENES QUE SE TRANSCRIBEN POR ESTOS MECANISMOS? • Pro-BNP, pro-ANP. • Codificantes estructuras sarcoméricas: MYH6, MYH10. • Implicados en la Apoptosis: CCL2, PHLDA1, SNCA. • Implicados en el Crecimiento celular: FRZB, SFRP4, SPOCK, CTFG. • Implicados en el control del Ciclo celular: G0S2, ETV5, RARRES1. • Genes implicados en la Respuesta Inmune: CFHL3, FCN3, CCL2, S100A8. Barth A et al. JACC 2006; 48: 1610-17

  25. Los microarrays Sauter, G. et al. N Engl J Med 2002;347:1995-1996 Edison T. et al. N Engl J Med 2004;350:1595-1596

  26. …¿ y no les vas a contar eso tan bonito que apareció el martes en una revista?...

  27. MICROARRAYS FUNCIONALES Se comprueba mediante microarrays el valor de un fármaco para inhibir o expresar un gen en una determinada enfermedad Gullans SR. N Engl J Med 2006;November 9: 2042-44

  28. ¿Qué nos deparará el futuro? Hunter J et al. N Engl J Med 1999; 341: 1276-83

  29. BE A GEN MY FRIEND …piensa en genes… …SÉ UN GEN AMIGO MÍO …que se expresan… …en el núcleo… Vacía tu mente…. …si una célula recibe una señal de alarma… …siempre habrá un gen que responderá… …un gen puede expresarse o puede inhibirse…

  30. <<Ninguna oportunidad u obligación mayores le hubiese tocado en suerte a un ser humano que la de ser médico. Al cuidar a los que sufren necesita pericia técnica, conocimientos científicos y comprensión humana. Quien realiza su tarea con valor, humildad y sabiduría, presta un servicio insustituible a su hermano el hombre y así elevará un edificio perdurable en los más íntimo de su ser>> Tinsley R Harrison

  31. ¿Qué nos deparará el futuro? Tamargo J. Rev Esp Cardiol 2004; 57: 447-64

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