Angiogeneza - nowa tarcza w celowanej terapii przeciwnowotworowej

1. Angiogeneza - nowa tarcza w celowanej terapii przeciwnowotworowej • Przyjazny i bezpieczny szpital • konferencja szkoleniowa • OPOLE listopad 2008 dr n. med. Dariusz Woszczyk Oddział Hematologii Szpital Wojewódzki w Opolu

2. Historia badań nad angiogenezą dr Judah Folkman 1971 – hipoteza o angiogenezie

3. Powstawanie przerzutów raka 1. Komórki raka naciekają sąsiednie tkanki i naczynia Naczynie krwionośne 2. Komórki nowotworowe transportowane są poprzez układ krwionośny do odległych miejsc 3. Komórki raka wnikają poprzez ścianę naczynia w miejsca przerzutu

4. Przerzuty jako następstwo angiogenezy Angiogeneza

5. Przebieg angiogenezy w guzie Mały zlokalizowany guz Guz zdolny do rozrostu Angiogeneza Naczynie Cząstki aktywacyjne

6. Angiogeneza - rola komórek śródbłonka Naczynie krwionośne Komórki śródbłonka

7. Angiogeneza i białka regulujące Stężenie inhibitorów angiogenezy Inhibitory wysokie Aktywatory niskie Inhibitoryniskie Aktywatory wysokie Naczynie krwionośne Rzadkie podziały komórkowe Częste podziały komórkowe

8. Angiogeneza a proteiny regulujące „Angiogenic switch”

9. Angiogeneza w raku Stara teoria Nowa teoria Poszerzenie naczyń Angiogeneza

10. „Angiogenic switch”

11. Aktywatory Angiogenezy

12. Droga sygnałowa angiogenezy Komórka raka VEGF (lub bFGF) Receptor białka Powierzchnia śródbłonka Uwalnianie białek Zaktywowane geny w jądrze komórki Białka stymulujące wzrost komórek śródbłonka

13. Aktywacja komórek śródbłonka Aktywowana komórka śródbłonka MMP trawią matrix Matrix Migrujące i dzielące się komórki

14. Inhibitoryangiogenezy

15. Inhibitory angiogenezy a rozmiary guza Rozmiary guza 04080 120 160200240 Dni Start Start Stop Stop Leczenie Endostatyną

16. Inhibitory angiogenezyw leczeniu nowotworów Komórka raka VEGF (lub bFGF) Receptor białkowy Inhibitory angiogenezy Komórka śródbłonka MMP Matrix

17. Leki hamujące angiogenezę Komórka raka Endostatin EMD121974 TNP-470 Squalamine VEGF (lub bFGF) Receptor białka Apoptoza Komórka śródbłonka Combretastatin A4 MMP Matrix Integryny Cząstki leku Integryny wraz z lekami niszczą proliferujące komórki śródbłonka

18. Leki blokujące drogę sygnałową angiogenezy Komórka raka Interferon-alpha VEGF (lub bFGF) Receptor białka Anti-VEGF antibodySU5416 SU6668 PTK787/ZK 22584 Komórka śródbłonka Brak wzrostu komórek śródbłonka MMP Matrix

19. Leki blokujące niszczenie matrix Komórka raka VEGF (lub bFGF) Receptor białka MarimistatAG3340COL-3NeovastatBMS-275291 Komórka śródbłonka Brak migracji komórek śródbłonka MMP Matrix

20. Leki o innym sposobie działania

21. Badania kliniczne

22. Leki antyangiogenne Aktualnie jest 8 zaaprobowanych terapii przeciwnowotworowych opartych na lekach mających działanie antyangiogenne

23. Leki antyangiogenne Bevacizumab - inaktywuje aktywne cząstki VEGF i zapobiega ich połączeniu z receptorem VEGFR-1 i VEGFR-2

24. Leki antyangiogenne Bevacizumab 1/ wraz z 5-FU w I i II linii leczenia rozsianego raka jelita grubego 2/ wraz z carboplatyną i paklitakselem w leczeniu NSCLC 3/ wraz paklitakselem w I linii leczenia zaawansowanego raka piersi

25. Leki antyangiogenne Cetuximab – MoAb które wiąże zewnatrzkomórkową domenę EGFR zapobiegające w ten sposób aktywacji receptora

26. Leki antyangiogenne Cetuximab 1/ wraz z irinotekanem w II linii leczenia u pacjentów z zaawnsowanym rakiem j. grubego 2/ wraz z RT w leczeniu lokalnie i regionalnie zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

27. Leki antyangiogenne Panitumumab - humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu /EGFR/

28. Leki antyangiogenne Panitumumab - u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego opornych na leczenie oksaliplatyną oraz irinotekanem a wykazujących ekspresję EGFR

29. Leki antyangiogenne Trastuzumab - humanizowane przeciwciało wiążące pozakomórkową domenę receptora HER-2

30. Leki antyangiogenne Trastuzumab - 1/ w leczeniu adjuwantowym u pacjentek z rakiem piersi i ekspresją receptora HER-2 w połączeniu z doksorubicyną, endoxanem i paklitakselem 2/ w monoterapii raka piersi 3/ w połączeniu z paklitakselem w I linii leczenia przerzutowego raka piersi

31. Leki antyangiogenne Erlotinib - drobnocząsteczkowy inhibitor TK receptora EGFR

32. Leki antyangiogenne Erlotinib – 1/ w monoterapii w II linii leczenia zaawansowanego niedrobno- komórkowego raka płuca 2/ w połączeniu z gemcytabina w I linii leczenia zaawansowanego raka trzustki

33. Leki antyangiogenne Sorafenib – drobnocząsteczkowy inhibitor TK receptorów VEGFR-1, VGFR-2, VEGFR-3, PDGFR oraz Raf-1

34. Leki antyangiogenne Sorafenib – 1/ zaawansowany rak nerki 2/ zaawansowany / nieoperacyjny rak wątrobowokomórkowy

35. Leki antyangiogenne Sunitinib – drobnocząsteczkowy inhibitor TK w receptorach VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 oraz PDGFR-beta

36. Leki antyangiogenne Sunitinib – 1/ u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki 2/ u pacjentów z GIST przy oporności lub nietolerancji imatinibu

37. Leki antyangiogenne Bortezomib Inhibitor proteasomu mający złożone, niebezpośrednie działanie antyangiogenne

38. Leki antyangiogenne Bortezomib – 1/ u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z opornością lub progresją po I linii leczenia 2/ u pacjentów z MCL w II linii lub kolejnych liniach leczenia

39. Leki antyangiogenne Thalidomide lek immunomodulujący, antyangiogenny, przeciwzapalny o nie w pełni jasnym mechanizmie działania

40. Leki antyangiogenne Thalidomide – 1/ u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w I linii leczenia w połączeniu z deksametazonem 2/ u pacjentów ze szpiczakiem w II i dalszych liniach leczenia w połączeniu z innymi lekami

41. Leczenie antyangiogenne 1 2 3