Zespół antyfosfolipidowy a choroby nerek

1. Zespół antyfosfolipidowy a choroby nerek Maria Majdan Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytet Medyczny Lublin

2. APS ma wiele twarzy Wiele obrazów klinicznych Muzeum Azji w San Francisko

3. Hughes GRV.: Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. Br. Med.J., 1983, 1088-1089

4. Kryteria klasyfikacyjne jawnego zespołu antyfosfolipidowego 1998 r [ Sapporo], 2005r modyfikacja [Sydney] Kryteria kliniczne Zakrzepica naczyń Powikłania ciąży Kryteria laboratoryjne Przeciwciała antykardiolipinowe klasy IgG lub IgM Przeciwciała przeciwko β2 - glikoproteinie1 Antykoagulant toczniowy Jawny zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać, gdy spełnione jest, co najmniej jedno kryterium kliniczne i jedno laboratoryjne

5. Objawy kliniczne uwzględnione w kryteriach klasyfikacyjnych APS nie obejmują zajęcia nerek • Już w pierwszych opisach choroby Hughes sygnalizował, że w przebiegu choroby dochodzi do zajęcia nerek

6. Kliniczne manifestacje ZAF • Poronienia nawykowe • Małopłytkowość • Niedokrwistość hemolityczna • Nadciśnienie płucne • Ciężkie nadciśnienie tętnicze • Zespół Raynauda • Manifestacje neurologiczne (padaczka, migrena, parapareza) • Manifestacje kardiologiczne (zawał, wady zastawkowe) • Manifestacje skórne (livedo reticularis, owrzodzenia podudzi)

7. Objawy towarzyszące aPL(nie ujęte w zmodyfikowanych kryteriach) • Zmiany zastawkowe towarzyszące aPL • Plamica siatkowata towarzysząca aPL • Nefropatia towarzysząca aPL • Małopłytkowość towarzysząca aPL • Objawy te powinny być odnotowywane w klinicznym opisie chorych z APS

8. Składowe unaczynienia nerek • Tętnice nerkowe • Tętnice segmentalne • Międzypłatowe • Łukowate • Międzypłacikowe • Doprowadzające kłębuszków • Włośniczki kłębuszkowe • Tętniczki odprowadzające nefronów • Nerkowy układ żylny

9. ZAJĘCIE NEREK W PIERWOTNYM ZESPOLE ANTYFOSFOLIPIDOWYM( Fakhuri i wsp. Am. J. Kid. Dis., 2003) • Zwężenie, zakrzepica tętnic nerkowych • Zawały nerki • Zakrzepica żył nerkowych ( rzadko) • Nefropatia APS • Kłębuszkowe zapalenia nerek (FSGS, błoniaste, submikroskopowe, mezangialne, pauci immune)

10. Zmiany morfologiczne w nerkach w przebiegu APS- nefropatia APS • Zmiany histopatologiczne w nerkach u chorych na APS nie różnią się od tych obserwowanych w innych procesach zakrzepowych • Nefropatia naczyniowa APS (choroba powodująca zamknięcie naczynia - vaso occlusive disease) 3 główne zmiany morfologiczne: • mikroangiopatię zakrzepową TMA - thrombotic microangiopathy • hiperplazję włóknistą błony środkowej FIH - fibrous intimal hyperplasia • zanik niedokrwienny kory nerki FCA - focal subcortical atrophy

11. TMA - w przebiegu APS – zmiany ostre • następstwo zakrzepicy rozwijającej się w drobnych naczyniach nerek • najczęstsza oraz najbardziej charakterystyczną zmiana towarzyszącą nefropatii APS • zmiany histopatologiczne są podobne do obserwowanych w chorobach mających podobne podłoże patogenetyczne: zespole hemolityczno - mocznicowym, nadciśnieniu złośliwym, plamicy zakrzepowej małopłytkowej czy mikroangiopatii indukowanej przez leki (MAPS)

12. TMA - w przebiegu APS • niezapalne zamykanie światła naczyń przez wewnątrznaczyniowe, zlokalizowane pod endotelium lub w obrębie medii nagromadzenie fragmentów komórek, leukocytów, eozynochłonnego włóknikowego materiału, • wewnątrznaczyniowymi złogami włóknika, bez obecności komórek zapalnych, kompleksów immunologicznych • zmiany przewlekłe przebiegają z zanikiem komórek nerkowych, włóknieniem, bliznowaceniem

13. Liczne zakrzepy w obrębie kłębuszka u chorego na pierwotny APS(barwienie srebrem)TMA Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS)-APS nephropathy. Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36, 131-140

14. Analiza immunohistochemiczna: złogi fibrynogenu w zakrzepach kłębuszkowych(periodic acid-Shiff stained)TMA 2 Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS)-APS nephropathyClin.Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36, 131-140

15. Hiperplazja włóknista błony środkowejtętnicy międzypłatoweju chorego na TRU z obecnymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi ale bez rozpoznanego APS(elastic-van Gieson)FIH 3

16. Zanik niedokrwienny kory nerkiu choregona APS skojarzony z SLEFCA(silver methenamine ) 4 Tektonidou M.G., Renal Involvement in the Antiphospholipid syndrome(APS)-APS nephropathy. Clin. Rev.Allerg.Immunol. 2009, 36,131-140

17. Kłębuszkowa choroba nerek w APS W przebiegu pierwotnego APS opisywano współwystępowanie ze zmianami naczyniowymi będącymi następstwem zakrzepicy : - glomerulopatii błoniastej (najczęściej), - glomerulopatii ze zmianami minimalnymi, - ogniskowo segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS), - mezangialnego rozplemowego zapalenia kłębuszków nerkowych - rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek bez złogów immunologicznych Uthman I., Khamashta M.: Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin. Arthritis Rheum., 2006, 35, 360-367 Fakhouri F., Noël L.H., Zuber J. et al.: The expanding spectrum of renal diseases associated with antiphospholipid syndrome. Am. J. Kidney Dis., 2003, 41, 1205-1211.

18. Jak często nefropatia towarzyszy APS? • częstość występowania nefropatii APS jest trudna do oceny • przez długi okres manifestować się tylko umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, niewielkimi zmianami w moczu i dlatego nie jest rozpoznawana we wczesnej fazie (ograniczenia w wykonywaniu biopsji nerki w APS) • w okresie zaawansowanych zmian w kolejnych stadiach przewlekłej choroby nerek trudno jest na podstawie tylko obrazu klinicznego ustalić co było pierwotną przyczyną zmian nerkowych

19. Jak często nefropatia towarzyszy APS? Moss K.E., Isenberg A.: Comparison of renal disease severity andoutcome inpatients with primary antiphospholipid syndrome, antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus ( SLE) and SLE alone. Rheumatology, 2001, 40,863-867 • Zmiany w nerkach w przebiegu pAPS i sAPS występują odpowiednio u 30% i 68% chorych • Nefropatia APS może również występować u chorych na toczeń układowy z obecnością aPL oraz u chorych na CAPS

20. Jak często nefropatia towarzyszy APS? • wydaje się, że częstość występowania nefropatii związanej z APS jest wyraźnieniedoszacowana, • można przypuszczać że część chorych leczonych nerkozastępczo u których nieznana jest pierwotna przyczyna niewydolności nerek (a takich jest około 10-20%) a którzy mają podwyższone miana przeciwciał aPL mogła wcześniej chorować na nefropatię związaną z APS przebiegającym bez objawów pozanerkowych, która mogła doprowadzić u nich do schyłkowej niewydolności nerek • (dr S.V.Seshan, • New York, USA)

21. Jak nefropatia APS ewoluuje do przewlekłej niewydolności nerek ? • Zajęcie tętniczek łukowatych, międzypłatowych, lub głównych tętnic nerkowych daje: • zespół niedokrwienia miąższu nerek klinicznie manifestujący się nadciśnieniem tętniczym, często ciężkim, • postępującą utratą funkcji nerek w wyniku przewlekłego niedokrwienia, krwotoków wewnątrznerkowych, martwicy kory nerki bądź zawałów nerki • nasilenie objawów jest wtórne do rozległości zmian i obszaru zamkniętych naczyń • klinicznie niewydolność nerek może przebiegać w różnym tempie od ostrego procesu, nawet gwałtownie postępującego po stosunkowo wolne, nieme klinicznie stopniowe pogarszanie się funkcji nerek

22. Zespoły mikroangiopatyczne skojarzone z obecnością aPL (MAPS) • Zmiany o charakterze TMA są obserwowane w wydzielonej ostatnio podgrupie APS określanego jako mikroangiopatyczny APS (MAPS) • Cechy TMA i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych • Objawy chorobowe mogą pojawiać się po zadziałaniu podobnych, choć nie identycznych czynników rozpoczynających rozwój choroby (infekcje, leki, przyczyny położnicze, nowotwory)

23. MAPS • Podobne objawy kliniczne (ciężka trombocytopenia, anemia hemolityczna, ostra niewydolność nerek) • Nie stwierdza się niedrożności dużych naczyń • Do tej podgrupy można również zaliczyć plamicę małopłytkową (TTP), zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i położniczy zespół HELLP • Pacjenci z katastroficznym zespołem antyfosfolipidowym (CAPS - zespół Ashersona), którzy nie mają niedrożności dużych naczyń również mogą być zaliczeni do podgrupy chorych na MAPS • W podgrupie chorych na MAPS zajęcie nerek występuje bardzo często • Ma ono klinicznie na ogół cechy kliniczne ostrej lub podostrej niewydolności nerek przebiegającej z nadciśnieniem tętniczym, białkomoczem, krwinkomoczem • Jednoznaczne potwierdzenie, że zmiany w nerkach maja charakter mikroangiopatii zakrzepowej można uzyskać tylko za pomocą biopsji nerki

24. Uthman I., Khamashta M.: Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin. Arthritis Rheum., 2006, 35, 360-367 • Opracowanie na podstawie przeszukania danych z bazy komputerowej piśmiennictwa na temat APS do 2005 roku • Zestawiono objawy kliniczne kojarzone z zajęciem nerek w przebiegu APS • Na podstawie analizy 12 opracowań podzielono zespoły kliniczne zajęcia nerek w APS na 6 grup i określono badania diagnostyczne najbardziej przydatne do postawienia rozpoznania

25. 1.Zajęcie tętnic nerkowych • klinicznie manifestujące się nadciśnieniem tętniczym, obniżeniem filtracji kłębuszkowej (GFR) • może przebiegać jako zwężenie proksymalnej bądź dystalnej części tętnicy nerkowej • najbardziej przydatne badania diagnostyczne w tej postaci choroby toangiografia wykonana metodą rezonansu magnetycznego, badania ultrasonograficzne • skuteczneleczenie przeciwkrzepliwe możedoprowadzić do cofania się zmian i znacznego złagodzenia nadciśnienia tętniczego towarzyszącego zwężeniu

26. 2. Nadciśnienie tętnicze objawy kliniczne: nadciśnienie i obniżenie GFR, manifestacja morfologiczna: miażdżyca tętnic, FIH,włókniste i włóknisto-komórkowe zamykanie ściany tętnic. badania diagnostyczne: ultrasonografia, angiografia metodą rezonansu magnetycznego

27. 3. Nefropatia APS • objawy kliniczne:nadciśnienie,białkomocz, krwinkomocz, obniżenie GFR; • objawy morfologiczneogniskowe lub rozlane zmiany mikroangiopatyczne obejmujące całe unaczynienie nerek łącznie z kłębuszkami • badania diagnostyczne:biopsja nerki

28. 4. Zakrzepica żył nerkowych • objawy kliniczne: białkomocz, krwinkomocz, • zmiany morfologiczne: zakrzepica • badania diagnostyczne:badanie ultrasonograficzne metodą Dopplera, tomografia komputerowa, venografia nerkowa

29. 5. Schyłkowa niewydolność nerek i transplantacja nerki • objawy kliniczne: pogorszenie GFR; • objawy morfologiczne- zakrzepica, • badania diagnostyczne:ultrasonografia, angiografia metodą rezonansu magnetycznego.

30. 6. APS i nefropatia toczniowa • objawy kliniczne:białkomocz,krwinkomocz, obniżenie GFR, morfologicznie:ogniskowe lub rozlane zmiany o charakterze mikroangiopatii. rozpoznanie :biopsja nerki

31. Wtórny APS w toczniu a nefropatia toczniowa

32. Wtórny APS (sAPS) – najczęściej skojarzony z toczniem układowym, rzadziej z reumatoidalnym zapaleniem stawów, twardziną układową, zespołem Sjögrena. • Zajęcie nerek w tych schorzeniach może należeć do obrazu klinicznego choroby podstawowej • W jakim stopniu aktywność nefropatii jest uzależniona od współistniejącego APS, bądź występowania u chorego wysokiego miana przeciwciał antyfosfolipidowych nie jest jasne • Na wiele pytań dotyczących nefropatii towarzyszących APS oraz podwyższonemu stężeniu przeciwciał antyfosfolipidowych nie ma jednoznacznych odpowiedzi

33. Czy wysokie miana przeciwciał aPL mają związek z poważniejszym przebiegiem nefropatii w toczniu, innych układowych chorobach tkanki łącznej ? • Sugeruje się, że istnieje związek pomiędzy obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) u chorych naSLEa progresją nefropatii toczniowej (LN) • Nadciśnienie tętnicze i upośledzenie filtracji są częstymi objawami nefropatii towarzyszącej SAPS u chorych na SLE • Nefropatia związana z zespołem antyfosfolipidowym ( APS nephropathy) w toczniu może współistnieć z cechami kłębuszkowego zapalenia nerek

34. Chorzy u których stwierdzano podwyższone miana przeciwciał antyfosfolipidowych przy rozpoznaniu choroby nerek w długotrwałej obserwacji mieli istotnie gorsze parametry nerkowe w porównaniu do tych bez podwyższonego miana przeciwciał antyfosfolipidowych (C.Ponticelli)

35. Badania własne D.Suszek, M.Majdan, Zależność pomiędzy mianem przeciwciał antykardiolipinowymi wklasie IgM a stężeniem cystatyny C u chorych na TRU z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym; p=0,001, r=0, 58 Porównanie miana przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgM w 1 i 3 stadium przewlekłej choroby nerek u chorych na TRU p =0.02

36. Badania własneD.Suszek, M.Majdan • Wykazano, że z podwyższone miano przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgM, przeciwciał przeciwko ß2 glikoproteinie I w klasie IgM oraz obecność antykoagulanta toczniowego łączy się upośledzeniem filtracji kłębuszkowej u chorych na toczeń rumieniowaty układowy • Zależności między wzrostem miana poszczególnych przeciwciał antyfosfolipidowych a spadkiem filtracji kłębuszkowej były najwyraźniej widoczne w grupie chorych na toczeń rumieniowaty układowy przebiegający z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym

37. Our study suggests the relationship between kidney involvement and the positivity for some aPL in patients with SSc. Positivity for IgG aCL and IgG a-B2GPI in patients with SSc without secondary antiphospholipid syndrome seems to be connected with decrease of glomerular filtration

38. Terapia zespołu antyfosfolipidowego przebiegającego z zajęciem nerek • Dla ustalenia właściwej terapii APS z zajęciem nerek optymalne byłoby wykonanie biopsji nerki, co jest utrudnione ze względu na towarzyszącą trombocytopenię i stosowane leczenie antykoagulacyjne • Terapia jest zdeterminowana tym, czy mamy do czynienia z pAPS czy sAPS w przebiegu różnych układowych chorób tkanki łącznej • Jeżeli rodzaj zapalenia nerek w przebiegu SLE jest sklasyfikowany według klasyfikacji WHO toczniowego zapalenia nerek, terapia powinna być dostosowana do zalecanej dla danej klasy zmian steroidoterapii i/ lub immunosupresji

39. Jeżeli obraz morfologiczny wskazuje na obecność w kłębuszkach zakrzepów, hiperplazji włóknistej intimy z/ lub bez zmian proliferacyjnych chory powinien otrzymywać poprzez całe życie leczenie przeciwkrzepliwe • w uzupełnieniu do terapii immunosupresyjnej • W pierwotnym zespole antyfosfolipidowym tylko ze zmianami zakrzepowymi w dużych naczyniach nerkowych zaleca się przewlekłe kontynuowanie leczenia przeciwkrzepliwego

40. Czy i kiedy kwalifikować do przeszczepu (nerki) chorych na APS i przewlekłą chorobę nerek oraz jak ich leczyć po przeszczepie? • każdy przypadek musi być traktowany indywidualnie • istnieją przekonujące dane z piśmiennictwa, że przeszczepienie nerki u chorego na APS wiąże się z: • - wyraźnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy naczyń • nerkowych, • - z niewydolnością graftu • - z ryzykiem rozwoju uogólnionej zakrzepicy

41. Skuteczna antykoagulacja po przeszczepieniu nerki może ocalić funkcję nerki przeszczepionej u chorych na APS ale wczesna utrata przeszczepu oraz ryzyko masywnych krwawień są dwoma zasadniczymi zagrożeniami czyhającymi na tych chorych Vaidya S.: Management of end stage renal disease patients with antiphospholipid antibody syndrome. Transplant Proc., 2005, 37, 650-651

42. Dziękuję