Mjesto an t agonista Ca u savremenom tretmanu hipertenzije

1. Mjesto antagonista Ca u savremenom tretmanu hipertenzije Prof. Dr Mustafa Hadžiomerović, ESC, FESC Doc. Dr Emir Fazlibegović, ESC, FESC XXIV Stručni sastanak UKBIH sa međunarodnim učešćem Zenica, 3.10.2009.

2. Razvoj blokatora Ca kanala • ISHEMIJSKA BOLEST SRCA, • ARTERIJSKA HIPERTENZIJA, • POREMEĆAJI RITMA • LINDER i HAAS (1962.), P R E N I L A M I N, • FLECKENSTEIN A. (1962, ), V E R A P A M I L, • FLECKENSTEIN A. (1969 – 70.), N I F E D I P I N • NAKAJIMA DILTIAZEM

3. Blokatori Ca kanala Selektivni antagonisti Klasa I. DIHIDROPIRIDINSKI DERIVATI Nifedipin Izradipin Naradipin Niludipin Nitrendipin Felodipin Lalipidin Riodipin Nikardipin Amlodipin Elgovinin Benidipin Nimodipin Nivaldipin Cinaldipin LERCANIDIPIN Nisoldipin Oksodipin Malidipin _____________________________________________________Klasa II. DERIVATI FEMILAKTILANIMA Verapamil - Galopamil - Tiapamil Anipamil - Falipamil ____________________________________________ Klasa III. BENZOTIJAZEPINONSKI DERIVATI - Diltiazem ______________________________________________________ Klasa IV - Mibefradil

4. Neselektivni antagonisti ____________________________________________ Klasa V. DIPERAZINSKI DERIVATI Flunarizin Cinarizin Lidoflazin ____________________________________________ Klasa VI. – Prenilamin i srodni lijekovi ____________________________________________ Klasa VII . OSTALI Bepridil Perheksilen ____________________________________________ Kocijančić M. 2004.

5. Tipovi CCB • Dihidropiridini (DHP) • Potentni vazodilatatori, selektivni za vaskulaturu, mali ili nikakav efekat na srčanu kontaktilnost ili provođenje • Kratkodjelujući DHP: Nifedipin • Dugodjelujući DHP: Felodipin, Isradipin, Nicardipin, Nifedipin R, Nisoldipin • Dugodjelujući DHP (bez aktivnosti na depresiju srca): Amlodipin, Lacidipin, Lercanidipin

6. Nedihidropiridini (DHP) • Slaba vazodilatatorna potentnost, veći depresivni efekat na sprovođenje i kontraktilnost: Verapamil, Diltiazem Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.

7. Kardiovaskularni efekti nedihidropiridina (non-DHP) i dihidropiridina (DHP) CCB

8. Mehanizam djelovanja CCB • BLOKADA Ca KANALA • Radna muskulatura miokarda • Glatka muskulatura arterija • Sprovodni sistem srca • UTICAJ LIJEKOVA NA SPOMENUTE STRUKTURE • Antianginozni efekat • Antiaritmični efekat • Antihipertenzivni efekat • Kardioprotektivni efekat

9. Molekularni model voltažnih vrata L-t tip Ca2+ kanala α1 subjedinica

10. Uticaj CCB na miokard • Ekscitacija, kontrakcije • Jonski sistemi: Na+ pumpa i jon Ca2+, • Trajanje depolarizacije vlakana srčanog mišića zavisi od intracelularnog oslobađanja Ca2+, • Ca2+ spriječava transmembranski transport ovog jona, smanjuje se njegova intracelularna koncentracija, • Redukcija kontraktilnosti miokarda, • Smanjenja potrošnja kiseonika, antianginozni efekat lijekova ove grupe;

11. Djelovanje CCB na krvne sudove • Uloga jonskih kanala u organima i tkivima • Na+ kanali u ekscitabilnim tkivima: srce, skeletni mišići i neuroni; • K+ kanali, heterogena grupa: srčani mišić, glatka muskulatura krvni sudovi, • Ca2+ kanali, glatke mišićne ćelije zidova arteriola, • Suština antihipertenzivnog djelovanja CCB je BLOKADA Ca kanala zidova arteriola, smanjenje koncentracije intracelularnog Ca2+ nastaje VAZODILATACIJA i SNIŽENJE PERIFERNOG OTPORA. • Ca2+ kanali: L, N, T: MIBEFRADIL djeluje pretežno selektivno preko T kanala.

12. Uticaj CCB na sprovodni sistem srca i elektrofiziološki efekti • U ćelijama sprovodnog sistema S-A čvora, A-V čvora DEPOLARIZACIJA je DOMINANTNO prouzrokovana ulaskom Ca2+. • Ćelije S-A i A-V čvora su osjetljive na efekte blokade Ca kanala (VERAPAMIL IMA DOKAZAN EFEKAT); • Nastaje usporeno sprovođenje kroz A-V čvor i PROLONGACIJA refrakternog perioda A-V čvora.

13. Protektivni uticaj CCB na razvoj ateroskleroze • INTACT STUDIJA (NIFEDIPIN) (International Nifedipine Trial on Antiatheroscleroic Therapy ,1988.) • Efekti lijeka praćeni putem koronarografije, redukcija obima i broja aterosklerotičnih lezija A. Jahangir 2007.

14. Farmakokinetika Blokatora Ca kanala

15. Indikacije za primjenu CCB • SIGURNE INDIKACIJE • ANGINA PEKTORIS • ARTERIJSKA HIPERTENZIJA • ARITMIJE • PRIMARNA HIPERTROFIČNA CMP • RAYNAUD SY • NESIGURNE INDIKACIJE • SRČANA SLABOST • AIM (SPRINT I i II – Nifedipin; MADIP – Diltiazem; DAVIT I i II – Verapamil) • PRIMARNA PLUĆNA HIPERTENZIJA • NEKARDIOVASKULARNE INDIKACIJE • CEREBROVASKULARNA INSUFICIJENCIJA, MIGRENA, ASTMA, MIŠIĆNA DISTROFIJA, KARDIOSPAZAM, SPASTIČKI KOLON, DISMENOREJA A. Jahangir 2007.

16. Terapijske koristi od CCB • KARDIOVASKULARNE • Ishemijska bolest srca • Angina pekrotis stabilis • Silent ischemia • Vazospastična angina • Sistemska hipertenzija • Srčane aritmije • Supraventrikularne aritmije • Nepodesna sinus tahikardija • Tahikardija po tipu reentrya sinus čvora • AV čvor reentry tahikardija • Atrijalna tahikardija / flutter / fibrillatio •  Ventrikularne aritmije • Idiopatska desnoventrikularna outflow trakt tachycardia • Idiopatska left ventricular tachycardia

17. Primarna plućna hipertenzija •  Dijastolička ventrikularna disfunkcija •  Hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija •  Cerebralni vazospazam pratilac subarahnoidalne hemoragije (Nimodipin) • NEKARDIOVASKULARNE •  Migrene •  Raynaud fenomen •  Bubrežna zaštita u hipertenzivnih dijabetičara

18. Preporuke za terapiju CCB u AIM • KLASA I: NIŠTA • KLASA II a • Verapamil ili diltiazem mogu da se daju pacijentima kod kojih su β–blokatori neefikasni ili kontraindikovani (npr. bronhospastična bolest) i za prateću ishemiju ili kontrolu brzog ventrikularnog odgovora sa AF ili flutterom nakon AIM u odsustvu kongestivne bolesti srca, lijevo – ventrikularne disfunkcije ili A–V bloka. • KLASA III • N I F E D I P I N (u brzo oslobađajućoj formi) je kontraindikovan u tretmanu AIM zbog refleksne simpatičke aktivacije, tahikardije i hipotenzije udružene sa njegovom upotrebom. • D I L T I A Z E M I V E R A P A M I L su kontraindikovani kod pacijenata sa AIM udruženim sa sistolnom disfunkcijom LV – a i kongestivnom HF.

19. Relativne kontraindikacije upotrebe CCB • IZRAŽENA VENTRIKULARNA SLABOST • IZRAŽENA DISFUNKCIJA SINUS ČVORA • IZRAŽENA BOLEST SPROVODNOG SISTEMA • WPW SYNDROM • TAHIKARDIJA ŠIROKIH KOMPLEKSA NEPOZNATOG UZROKA • ANAMNEZA OZBILJNIH VENTRIKULARNIH ARITMIJA ILI PRODUŽENI Q-T INTERVALI (BEPRIDIL) • INTOKSIKACIJA DIGITALISOM • IZRAŽENA AORTNA STENOZA • HIPERTROFIČNA OPSTRUKTIVNA KARDIOMIOPATIJA (DIHIDROPIRIDINI) • HIPOTENZIJA • IZRAŽENA OPSTIPACIJA (VERAPAMIL) • POZNATA HIPEROSJETLJIVOST • TRUDNOĆA • STANJA POSLIJE IM ILI ANGINE U MIRU ( KRATKODJELUJUĆI DIHIDROPIRIDINI U ODSUSTVU β– BLOKATORA )

20. Sporedni efekti CCB • 16% svih KV lijekova na CCB • CCB trovanja 38% svih smrti (Norman M.Kaplan 2009.) • 9500 slučajeva intoksikacije sa CCB u SAD u 2002. godini (Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.) • Vazodilatatorna aktivnost u 10-20% pacijenata jedna ili više komplikacija (glavobolja, konfuzija, vrtoglavica, periferni edemi) (Pedrinelli 2001.) • Efekti na srčanu funkciju: pogoršanje kontraktilnosti srca, usporenje provođenja (Verapamil i Diltiazem) (Abernethy DR 1999.) • CCB kontraindikovani sa β-blokatorima uz izraženu sistolnu disfunkciju LV-a, sick sinus sindrom, AV blok II-III (Abernethy DR 1999.) • U HF upotreba kratkodjelujući DHP je smanjena, dugodjelujući (amlodipin, felodipin) izgledaju sigurni u AP ili hipertenziji (de Vries RJ 2000.)

21. EKG trovanja visokim dozama CCB+BB

22. Ozbiljni sporedni efekti CCB • Porast mortaliteta nakon AIM (Nifedipin) (Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.) • DAVIT II (Verapamil) na 1800 pacijenata bez HF, praćeni 16 mjeseci, 21% smanjena smrtnost (AM J Cardiol 1990.) • Multicentrična diltiazemska studija post IM 13,5% smrtnosti u studiji isto kao i placebo grupi (N Engl J MED. 1988.) • Povećanje rizika AIM u hipertenzivnih pacijenata poređenje 623 hipertoničara sa IM prema 2032 pacijenta bez IM. Tretirani Nifedipinom, Diltiazemom ili Verapamilom. Relativni rizik 1,6 za one sa IM. Kod pacijenata tretiranih visokim dozama CCB (30 mg Nifedipina, 180 mg Diltiazema i 240 mg Verapamila. Relativni rizik povećan 2,8-3,3 puta (Psaty BM 1995.)

23. Analiza porasta IM kod 77196 pacijenata sa kratkodjelujućim DHP od 1990.-1993. 7,7% povećan rizik za IM, a 2,9% vjerovatnoća za AP (Leader S. 2001.) • Četiri studije su analizirale da mortalitet i morbiditet kod 1000 hipertoničara. • Prva studija povećanje mortaliteta (Nifedipin) (Pahor M. 1995.) • Druga studija povećanje učestalosti krvarenja iz probavnog trakta (Verapamil ili Diltiazem mada ne Nifedipin) (Pahor M. 1996.) • Treća studija povećanje različitih karcinoma (Verapamil ili Nifedipin ali ne i Diltiazem) (Pahor M. 1996.) • Četvrta studija evaluirala incidenciju karcinoma iste populacije, 450 osoba primale CCB. Povećanje rizika za razvoj karcinoma za 1,72 kod CCB, oni uz kardiovaskularne lijekove sa CCB nije povećan rizik (Pahor 1996.)

24. ZAKLJUČAK • Ove studije su imale za cilj da pokažu potencijalni rizik kratkodjelujućih CCB • Jedan broj objavljenih studija nije pokazao porast rizika kod primjene dugodjelujućih CCB u pacijenata nakon IM a koji su imali HF ili hipertenziju • Preporuka je da se kratkodjelujući Nifedipin isključi iz terapije • Preporuka da se poveća primjena dugodjelujućih CCB umjesto kratkodjelujućih • Upotreba sublingvalnog Nifedipina kod pacijenata sa izraženom hipertenzijom treba biti isključena jer može izazvati cerebrovaskularnu ili koronarnu ishemiju Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.