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Diabetes y expectativa de vida

Diabetes y expectativa de vida. Diabetes y expectativa de vida. Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5% Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabéticos Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menor. La diabetes mellitus. Es responsable de: 15% de los IAM

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  1. Diabetes y expectativa de vida

  2. Diabetes y expectativa de vida • Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5% • Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabéticos • Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menor

  3. La diabetes mellitus • Es responsable de: • 15% de los IAM • 48% de las amputaciones no traumáticas de m. Inferiores • 15% de los pacientes en hemodiálisis • Primera causa de ceguera no traumática SADAC, 1998

  4. Clasificación • Diabetes tipo 1 • A. Inmunomediada • B. Idiopática • Diabetes tipo 2 • Otros tipos específicos • Defectos genéticos de la función de la célula beta • Defectos genéticos de la acción de la insulina • Enfermedades del páncreas exocrino • Endocrinopatías • Inducida por tóxicos o agentes químicos • Infecciones • Formas no comunes de diabetes inmunomediada • Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con DM • Diabetes mellitus gestacional

  5. DIABETES MELLITUSCRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA ADA (MODIFICADOS) GLUCEMIA GLUCEMIA P. DE SOBRECARGA EN AYUNAS CASUAL (GLUCEMIA A 2 HS)* (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) NORMAL 110 140 (6,1 mmol/l) DISGLUCEMIAS 110 y 140 y (GAA y TAG) 125 200 DIABETES 126 200 200 (7 mmol/l) + síntomas GAA:glucemia alterada en ayunas TGA:tolerancia de la glucosa alterada *No recomendado para uso clínico de rutina Diabetes Care 1997;20:1183-1197 y 2000;23(suppl 1):S4-S19 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  6. MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN DM Y NO-DM CON Y SIN INFARTO PREVIO.Haffner SM y col., N Engl J Med 1998;339:229-234. NO DM DIABÉTICOS CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  7. REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS POR EFECTO DE LOS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES Helsinki H 4 S CARE LIPID RR = -34% RR= -55% RR= -25% RR= -19% Ptes./seg.: Fármaco: * Muerte por E.C. o IAM no fatal: Helsinki Heart & LIPID * Evento coronario mayor: 4S * Muerte por E.C.,IAM no fatal, CRM o angioplastia: CARE Helsinki H: Diabetes Care 1992;15:820. 4S: Diabetes Care 1997;20:614. CARE: N Engl J Med 1996;335:1001. LIPID: N Engl J Med 1998;339:13 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  8. REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS CON EL CONTROL ESTRICTO DE LA PRESIÓN ARTERIAL 1501 pts. 1148 492 3577 Estudio HOT. Lancet 1998;351:1755-1762 UKPDS. Br Med J 1998; 317:703-713/ 713-720 SYST-EUR. N Engl J Med 1999;340:677-84 HOPE. Lancet 2000;355:253-59 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  9. REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS TIPO 2 CON EL CONTROL INTENSIVO DE LA GLUCEMIA (3867 pts.) trat. intensivo vs. trat. convencional. Reducción de riesgo p Para cualquier complicación diabética - 12% 0.029 Para muerte relacionada con diabetes - 10% 0.34 Para infarto de miocardio - 16% 0.052 Para “stroke” (ACV isquémico) + 11% 0.52 Para enfermedad microvascular - 25% 0.0099 (1704 pts. obesos) tr. intens. con metformina vs. tr. convenc. Para cualquier complicación diabética - 32% 0.002 Para muerte relacionada con diabetes - 42% 0.017 Para muerte de cualquier causa - 36% 0.011 (UKPDS 33) Lancet. 1998;352:837-853. (UKPDS 34) Lancet. 1998;352:854-865. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  10. DIABETES Y IAMREDUCCIÓN DE MORTALIDAD A LARGO PLAZO CON TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA  N=620 c/DM  Trat: trat.convencional vs. infusión de insulina-glucosa por 24 hs. seguida de insulina subcutánea multidosis subcutánea por 3 meses. Grupo GrupoRR p infusión control % 302 pts. 314 pts. Mortalidad 1 año (91-365 d) 57 (18,6%) 82 (26,1%) 29 0.027 Mortalidad 3,4 a (1,6 a 5,6 a) 102 (33%) 138 (44%) 28 0.011 DIGAMI Study. JACC 1995;26:57. - Circulation 1999;99:2626. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  11. TABAQUISMO Y DIABETES MELLITUS Aumenta Col-VLDL y TG. Disminuye Col-HDL.  Aumenta la resistencia a la insulina.  Peor control de la glucemia.  En DMID produce mayor albuminuria y retinopatía  Mayor riesgo de neuropatía y nefropatía. La suspensión tiene mayores efectos benéficos que cualquier otra intervención no farmacológica. Lancet 1992;339:1128. J Int Med 1990;227:101. Diabetes Care 1995;18:785. JAMA 1991;265:614. Diabetes Care 1990;13:434. J Int Med 1990;228:121. Diabetes Care 1996;19:625. BMJ 1993;306:1313. Circulation 1990;82:229. Diabetes Care 1997;20:1266. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  12. RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS • Control lipídico: • Meta primaria: Colesterol-LDL < 100 mg/d • Metas secundarias:Colesterol-HDL > 45 mg/dl. Triglicéridos < 200 mg/dl. Fármacos de elección inicial • Reducir el Col-LDL 1. Estatinas. 2. Resinas. • Elevar el Col-HDL 1.  Peso, ejercicios, dejar de fumar. • ( 45 mg/dl) 2. Ac.nicotínico (contraindic. relat.). • Reducir TG 1. Control de la glucemia. • ( 200 mg/dl) 2. Fibratos. • 3. Estatinas a dosis cuando Col-LDL. • Hiperlipidemia 1. C/ de la glucemia + estatinas a dosis. • combinada 2. C/ de la glucemia + estatinas + fibratos • 3. C/ de la glucemia + resinas + fibratos. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  13. RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS •  Control de la glucemia: • Meta de glucemia en ayunas: 80 a 120 mg/dl. • HbA1c: < 7 %. • Glucemia postprandial: 126 a 160 mg/dl. • Algorritmo de tratamiento: • Diabetes tipo 2 obeso: • Primer paso:dieta+ejercicio. • Segundo paso: metformina o rosiglitazona. • Tercer paso: terapia combinada. Se agrega • sulfonilureas o repaglinida o acarbosa. • Diabetes tipo 2 normopeso: • Primer paso:dieta+ejercicio. • Segundo paso: sulfonilureas o repaglinida. • Tercer paso: terapia combinada. Se agrega • metformina o rosiglitazona o acarbosa. • Fracaso del tratamiento oral INSULINOTERAPIA. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  14. RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS • Control de la presión arterial: • Meta de TA  130/85 mm Hg. • Fármacos de elección unicial • Diuréticos - -bloqueantes? (DM tipo II). • IECA (DM tipo I y II con proteinuria). • Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con proteinuria). • No hay consenso sobre orden de prioridades. • Control del tabaquismo:Meta: Supresión completa. • Actividad física:Meta mínima: 30 minutos de • actividad moderada 3/4 veces/semanal. • Control de peso: Meta: IMC <27. • Antiagregantes:Aspirina 75 a 325 mg/dia. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

  15. DECODE y glucemia de la 2° hora % de muertes que se evitarían 28.8% Tratando a todos los sujetos con Glucemia >200 200 mg/dl Glucemia 2 h PC

  16. UKPDS: cambios en tratamiento 40% Criterio de cambio: Glucemia >270 mg/dl o síntomas 10% 6 años UKPDS 26 Diabetic Medicine 1998,15,297

  17. Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a HGO • Combinada • Dosis inicial: 0.1 UI/Kg de NPH precena o al acostarse • Si se emplea 30/70, aplicar antes de cenar • Modificaciones: según monitoreo capilar predesayuno, cada 7 días, agregando 10 UI hasta llegar a 160 mg/dl y luego 5 UI hasta 140 • Cuándo pasar a 2 dosis?: podría ser al llegar a 40 UI nocturnas (no está claro).

  18. Insulinoterapia • Insulinoterapia exclusiva • Podría hacerse al llegar a 80 UI en dos dosis.

  19. Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos Déficit betasecretor Hiperglucemia Insulinorresistencia Aumento de la producción hepática de glucosa Absorción de azúcares

  20. Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos Déficit betasecretor Metformina Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida Hiperglucemia Insulinorresistencia Aumento de la producción hepática de glucosa Absorción de azúcares Tiazolidinodionas (Rosiglitazona, Pioglitazona) Acarbosa

  21. Secretagogos • Sulfonilureas: • Primera Generación: Clorpropamida • Segunda Generación: Glibenclamida, Glimepirida • Mecanismo de acción: cierre de canales de K+ • Reacciones adversas: • Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones) • Hepatotoxicidad • Hemotoxicidad • Toxicidades particulares: Clorpropamida • Interacciones

  22. Droga Vida media(h) Durac. efecto Dosis diaria(mg) Dosis/ día Metab.activos Clorpro-pamida 24-48 24-72 100-500 1 + Glicla-zida 6-15 10-15 40-320 1-2 - Glipizi-da 1-5 12-14 2.5-20 1-2 - Gliben-clamida 5-10 20-24 2.5-20 1-2 -/+ Secretagogos: sulfonilureas

  23. Metformina Acción farmacológica: reducción de la producción hepática de glucosa Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamiento Efectos adversos: Digestivos (los más frecuentes) Anemia megaloblástica Acidosis láctica Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, hepatópatas,ancianos, embarazadas

  24. Metformina • Acciones sobre la producción de glucosa • Principalmente: inhibición de la GNG hepática • Inhibición de la glucogenolisis (?) Stumvoll et al. N Engl J Med, 333:550-554 (1995) • Acciones sobre el metabolismo periférico de la glucosa • Incremento de la captación muscular de glucosa (?) • Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?) Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000)

  25. Metformina • Mecanismo de acción • A concentración 50 microMolar inhibe la oxidación mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24 y 60 horas de exposición • No afecta la oxidación de succinato • Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibición de cadena respiratoria) • Esto explicaría la inhibición de GNG a partir de lactato de modo tiempo-concentración dependiente Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000

  26. Metformina • Modulación enzimática dependiente de la membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259 • El efecto sobre la cadena respiratoria podría no ser directo sobre mitocondria

  27. Metformina • Farmacocinética • Dimetilbiguanida • Biodisponibilidad oral absoluta: 40-60% • Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta • Absorción por proceso saturable (?) • Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados • La ausencia de clearance hepático la distingue de la fenformina • Vida media de eliminación entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el clearance de creatinina • Eliminable por hemodiálisis • Reducción de niveles séricos por goma guar e inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina Scheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996

  28. Tiazolidinodionas • Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona • Agonistas PPAR gamma • Reducen insulinorresistencia • Reacciones adversas: • Gastrointestinales • Edemas • Ganancia de peso • Elevación de LDL • HEPATOTOXICIDAD

  29. Repaglinida • Rápida absorción oral • Biodisponibilidad oral cercana al 60% • Metabolización hepática (98%). Metabolitos inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante de M12 y M5) • Vida media 0.7 h (0.5-1.4) • Sin interacciones con digoxina, warfarina, cimetidina ni teofilina

  30. Biología del adipocito FFATNF alfa IL-6 Resistina PPAR gamma NFkB /Otros Leptina Adiponectina

  31. Rosiglitazona y pioglitazona • Efectos adversos • Hipoglucemia • Incremento de peso • Edema • Cefalea • Anemia • Hipercolesterolemia • Hepatotoxicidad • Vértigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt. visuales • Podrían precipitar ICC

  32. Rosiglitazona Bd 99% Lig prot. 99.8% Tmáx 1h Vida media: 3-4 hs CYP2C8 Dosis: 4 mg inicial, hasta 8 mg Pioglitazona Bd >80% Lig Prot. 99% Tmáx 2 h Vida media: 7 hs – Metabolito activo: 24 hs CYP3A4 y CYP2C9 Dosis: 15-30 mg (hasta 45 mg) Rosiglitazona y Pioglitazona

  33. Agonistas duales PPAR alfa-gamma • Actividad metabólica • Reducción Máx Glucemia(%) Reducción máx TG (%) • Ragaglitazar 61 61 • Reglitazar 39 42 • Isaglitazona 57 52 • KRP 297 60 58 • Farglitazar 38 46 • Tesaglitazar 60 74 Wulff, EM, et al, 2002

  34. Insulinorresistencia FFA IL6 TNF alfa Ceramidas Fosforilación En serina/treonina Alteración de Utilización de Glucosa Mediada por insulina Disfunción Mitocondrial Aumento de Malonil CoA Inhibe FFA

  35. Drogas que modifican la producción hepática de glucosa • Biguanidas • Antagonistas sobre receptores a glucagon • Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática • Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa • Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa

  36. Metabolismo hepático de la glucosa Glucógeno sintetasa Glucógeno Glucosa-1-P Glucosa-6-P Fructosa-6-P Fructosa-1,6-diP PEP Glucógeno fosforilasa UDP-glucosa Glucosa-6-fosfatasa Glucosa Alanina Lactato Glucoquinasa Fructosa 1,6 bifosfatasa PDH fosfofructoquinasa Piruvato Piruvato AcetilCoA Oxalacetato Oxalacetato NEFA Piruvato quinasa Piruvato carboxilasa Krebs PEPCK

  37. Canales de potasio ATP sensibles SUR Kir

  38. Cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascular Bajo ATP è Elevación AMP è Elevación de Adenosina Adenosina (+) ISQUEMIA H+ è Apertura EDHF CANAL DE POTASIO Cierre ATP SULFONILUREAS Glucosa Howes,L, Diabetes, Obesity and Metabolism,2000

  39. Metabolismo y excreciónde Repaglinida • Absorbido y eliminado rapidamente (tmax y t½ aproximadamente 1 h) • Metabolizado en hígado por el citocromo P450 3A4 • No acumulación en tejidos • Excretado primariamente (90%) via biliar Bauer et al., 1997 Diabetologia; 40 (suppl.1)

  40. Metabolismo y excreciónde Nateglinida • Absorbido y eliminado rapidamente • No acumulación en tejidos • Un 15-20% se elimina por vía renal como droga inmodificada Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001

  41. Repaglinida Glibenclamida N° de pacientes expuestos 1228 597 Pacientes que reportan hipoglucemia leve a moderada 16% 17% Hipoglucemia severa (glucemia <45) 0.57% 1.01% Hipoglucemias Wolffenbuttel, B.H.R., 1999

  42. Glucagon Like Peptides • Tras una carga oral de glucosa, la secreción insulínica es mayor que tras una inyección i.v. de glucosa que determine el mismo valor de glucemia. • Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un papel importante en este efecto: • GIP (células K del duodeno) • GLP-1 (células L ileales –yeyuno y colon-) Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002

  43. Glucagon Like Peptides • En Páncreas, proceso postranslacional: Proglucacon  Glucagon + MPGF • En células L, proceso postranslacional: Proglucagon  glicentina GLP-1 GLP-2

  44. GLP-1 • El efecto insulinotrópico es dependiente de la glucemia de modo más manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst, 2000 • Tiene efecto supresor de la secreción de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993 • Ejercería efectos beneficiosos sobre la regeneración de células beta, así como en la diferenciación de células pancreáticas ductales a células secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001

  45. Acciones del GLP-1 Páncreas endocrino Secreción de insulina (+) Secreción de glucagon (-) Secreción de somatostatina (+) Neogénesis de células beta (+) Biosíntesis de proinsulina (+) Polipéptido pancreático (-) SNC Ingesta alimentaria (-) Saciedad (+) Ingesta de agua (-) Temperatura (-) Secreción de TSH (+) Secreción de LHRH (+) Hígado Síntesis de glucógeno (+) Páncreas Exocrino Output enzimático (-) Estómago Vaciamiento gástrico (-) Secreción ácida (-) GLP - 1 Músculo esquelético Síntesis de glucógeno (+) Intestino Motilidad del intestino delgado (-) Contractilidad de esfínteres (+) Adiposo Síntesis de glucógeno (+) Lipogénesis (+)

  46. Acciones del GLP-1 Mecanismo: interactúa con receptores propios, de la familia de receptores acoplados a proteína G. Como resultado, muchas de las acciones parecen depender de acumulación de AMPc y elevación del Ca++ intracelular Incrementa la expresión de genes vinculados a la síntesis de insulina, así como de genes que hacen reactiva a la célula beta a la glucosa (GLUT-2, Hexoquinasa) Varias de las acciones gastrointestinales parecen depender de la actividad parasimpática (ej. Inhibición de la secreción ácida se pierde en vagotomizados)

  47. Metabolización del GLP-1 Vida media extremadamente corta: 1.5 minutos Enzima responsable de la metabolización: dipeptidil-peptidasa IV GLP-2 es inactivado por DPP-IV pero de un modo mucho más lento (t ½ del GLP-2 intacto [1-33]= 7 min; de su metabolito [3-33]= 27 min)

  48. Dipeptidil Peptidasa IV • Conocida también como proteína de superficie linfocitaria CD26 • Actividad de peptidasa posprolina o posalanina • Existe como glicoproteína ligada a membrana, 110 kDa • También existe como forma circulante, 100 kDa • Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal, tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata, piel, endotelio y linfocitos

  49. Xaa-Pro Endomorfina 2 Enterostatina Bradikinina Sustancia P NPY PYY Aprotinina RANTES GCP-2 MCP-1, 2 y 3 IGF-I Procolipasa IL-2 e IL-1b Prolactina HCG Etcétera Xaa-Ala GIP GHRH GLP-1 GLP-2 Etcétera Dipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativos

  50. La administración de GLP-1 o sus análogos

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