Genetikai tanácsadás

1. Genetikai tanácsadás Dr. Kiss Szidónia docens Babes-Bolyai Tudományegyetem, Kolozsvár

2. Mi a genetikai tanácsadás? • Egyfajta speciális szakrendelés, ahol képzett genetikus orvos dolgozik • Összegyűjti a betegtől kapott információkat, a vizsgálatok eredményeit • Ezek alapján dönti el, hogy valamilyen öröklődő betegségre az átlagosnál nagyobb-e az esély, vagy nem • Dönt a további, célzott genetikai vagy egyéb természetű vizsgálatok elvégzésének szükségességéről

3. Mikor indokolt genetikai tanácsadást igénybevenni? • Bármilyen genetikai betegség előfordulása a családban • Ismeretlen eredetű értelmi fogyatékosság • Ismeretlen eredetű morfogenetikai variánsok (átlagtól eltérő külső jegyek) • Családtag ismert, vagy feltételezett kromoszómarendellenességgel • Családtag ismert, vagy feltételezett anyagcsere-betegséggel

4. Átmeneti nemi szervek jelenléte • Multifaktoriálisan öröklődő állapot fennállása (pl. ajak és/vagy szájpadhasadék) • Közeli rokonnal való házasságra lépés előtt • Családban előforduló Down-szindróma esetén • 35 év feletti nők, akik gyereket szeretnének vállalni • Többszörös spontán abortusz előfordulása esetén

5. Felmerülő kérdések • Mi a diagnózis? • Meg kell adni a betegség pontos nevét, amelyen az adott kórképet az orvostudomány nyilvántartja • Genetikai tanács adásához ismerni kell magát a megelözendő betegséget • A diagnózis pontosítása a genetikai tanácsadásban a legbonyolultabb folyamat, de alapvető fontosságú • McKusick katalógus: tartalmazza az összes ismert monogénes ártalmat kódszámmal beazonosítva

6. Számítani kell a kóreredeti heterogenitásra , pl. a muscularis dystrophia hasonló megnyilvánulásai különböző hibás gének következményei lehetnek, amelyek eltérő öröklésmenetet követnek: • A facio-scapulo-humeralis forma autoszómális dominánsan öröklődik, így a beteg egyén utódainak fele szintén beteg lehet • A végtagővre szorítkozó típust autoszómális recesszív gének okozzák, • A Duchenne-izomdystrophiában a génhordozó nő fiúgyermekeinek 50%-a lehet beteg, a lányok pedig egészségesek lesznek

7. Arra is tekintettel kell lenni, hogy egyes betegségek csak felnőttkorban manifesztálódnak (Huntington-betegség, facio-scapulo-humeralis izomdystrophia, stb) • Egyes recesszíven öröklődő betegségekben a heterozigótákban is megfigyelhetők kisebb-nagyobb klinikailag megjelenő eltérések (pl. vesekőbetegség cystin-uriában, gyér hónalj- és szeméremszőrzet testicularis feminizációban)

8. Orvosi dokumentumok sokszor csak részben állnak rendelkezésre, gyakran nem használhatók: pl. somatomentalis retardatio „diagnózisra” nem lehet genetikai tanácsot alapozni • Legtöbbször a betegség pontos diagnózisa csak részletes genetikai kivizsgálás után tisztázható

9. 2. Mi okozta a rendellenességet? • A pontos diagnózis ismeretében kell meghatározni, hogy az adott rendellenesség kromoszóma-rendellenességre, egyetlen gén hibájára és/vagykörnyezeti ártalmakra vezethető-e vissza?

10. 3. Hogyan öröklődik a rendellenesség? • Ha a rendellenesség genetikai eredetű, meg kell állapítani az öröklésmenetet • Az öröklődés tisztázására családfát kell felállítani • A családfa értékelése komoly tudást igényel • Az öröklésmenet tisztázása nélkül a többi kérdésre nem adható pontos válasz

11. 4. Mekkora az ismétlődési kockázat? • A genetikailag heterogén kórképek (többféle ártalom hasonló rendellenességet okoz) esetén tapasztalati ismétlődési kockázatot állapítanak meg az irodalomban is fellelhető adatok alapján • Ha a családban már fordult elő ilyen rendellenesség, családfa-analízis segítségével követhető nyomon a hibás gének átadása

12. általános genetikai kockázat(háttér kockázat)a populáció egészére érvényes • A specifikus kockázataz adott családra vonatkozik • az aktuális kockázatpedig az adott családon belül, a szóban forgó terhességre Az első és a második két kockázatot tapasztalati valószínűségben,míg az aktuális kockázatot a magzati diagnosztika találati arányábanlehet kifejezni

13. Bármely terhességben egy veleszületett fejlődési rendellenesség véletlenszerű kockázata kb. 1/30 (3%) • Kisfokú, 1/20-1/10 (5-10%) a kockázat általában a multifaktoriális kóreredetű betegségekben, idős anyai életkorban • Közepes, >1/10-1/5 (10%-20%) a kromoszómaaberrációkban • magas, >1/5 (20% felett) a kockázat a monogénes módon (AD, AR, XR, XD) öröklődő állapotok esetén

14. Ha egy rendellenességről igazolható, hogy teratogén ártalom következménye, akkor az ismétlődési kockázat gyakorlatilag nem magasabb az átlagosnál • Az átlagosnál magasabb genetikai kockázatú esetek nagy részében prenatális diagnosztika ajánlható • Minden eset egyedi, ennek megfelelően kell döntést hozni

15. 5. Mekkora a teratogén (gyógykezeléssel összefüggő) kockázat? • Bizonyos anyai betegségek terhesség alatti gyógyszeres kezelést igényelnek • Ilyenkor fel kell mérni a teratológiai kockázatot is • Pl. epilepsziás anyáknál az epilepszia ismétlődési kockázatának meghatározása mellett meg kell határozni a kezelésre használt gyógyszer rizikóját is

16. 6. Mekkora az anyai („maternális”) kockázat? • Bizonyos terhességi betegségek nemcsak a magzat egészségét és életét veszélyezteti, de rontja az anya alapbetegségének állapotát, csökkentheti az anya életkilátásait is • Pl. a másodlagos toxémia rontja az anya idült vesebetegségét vagy magas vérnyomását

17. 7. A gyermek gyógyításának segítése • A genetikai tanácsot adó orvosnak aktív szerepet kell vállalnia a gyermek kezelésének, gyógyításának megszervezésében is • Ismernie kell a legfontosabb (akár nemzetközi) központokat, amelyek a ritka rendellenességek gyógyítására specializálódtak • Közre kell működnie a gyermek optimális körülmények között történő elhelyezésében

18. Genetikai szűrés • Szűrés alatt a betegségek felkutatásának azt az aktív módját értjük, amikor egészségesnek tartott egyének vizsgálatával az esetleg lappangó ártalmakat vagy betegség előállapotokat tárják fel • A szűrés célja bizonyos betegségek megelőzése, illetve a minél korábbi kezelés elkezdése • Az alkalmazott szűrőprogramnak hatásosnak, mindenki számára elérhetőnek kell lennie • A megelőzés a lakosság aktív bevonását igényli

19. Vizsgálati módszerek • A már Galton által felvetett „nature nurture” (genetika környezet) hatásának vizsgálata alapvetően fontos egyes pszichiátriai betegségek esetében • Fontosabb eljárások: • Családvizsgálatok • Ikervizsgálatok • Adoptációs vizsgálatok • Asszociációs vizsgálatok

20. Családvizsgálatok • Alapelv: ha örökletes tényezők szerepet játszanak egy betegség kialakulásában, akkor ez a vizsgált személy (proband) családjában halmozottan fordul elő • A vérrokonság (konszangvinizáció) nagymértékben növeli az utódok megbetegedésének rizikóját

21. Azonban egy családon belül nem csak a génállomány egy része közös, hanem a környezet is, amit a családtagok megosztanak egymással • Így a családvizsgálatok nem teszik lehetővé a genetikai- és a környezeti hatások különválasztását • Mindezek ellenére, értékes adatok nyerhetők az örökletesség szerepére nézve

22. Ikervizsgálatok • Mivel az egypetéjű ikrek genetikai állománya azonos, minden különbség, ami az ikerpár egyik tagjában jelentkezik, pre- vagy posztnatális környezeti hatásokra vezethető vissza • Ezért esetükben szignifikánsan magasabb a konkordancia bizonyos betegségekre vonatkozóan, mint kétpetéjű ikreknél, akiknél génállományának csupán fele azonos

23. Módszertanilag az ikervizsgálat is megkérdőjelezhető, mert az egypetéjű ikrek környezete sokkal több közös vonást tartalmaz, mint kétpetéjűek esetében • Ez pedig különösen a pszichiátriai betegségek esetében igencsak megnövelheti a konkordanciát

24. Adoptációs vizsgálatok • Az adoptációs vizsgálatokat kevésbé elterjedten alkalmazzák, mint az ikervizsgálatokat • Mindemellett kulcsfontosságúak egyes kórképek, például a szkizofrénia tanulmányozásában • A genetikai és környezeti hatások elkülönítése akkor a legegyértelműbb, ha a gyermekek már közvetlenül születésük után szeparálódnak biológiai szüleiktől

25. Asszociációs vizsgálatok • A vizsgálatok arra irányulnak, hogy egy adott betegség milyen gyakorisággal fordul elő együtt egy ismert genetikai markerrel, pl. ABO, Rh, HLA rendszer, stb., egészséges egyénekkel összehasonlítva • együttes előfordulás azzal magyarázható, hogy a betegség kialakulásáért felelős gén a markerként szereplő tulajdonság génjének szoros szomszédságában helyezkedik el • Ezért sejtosztódás során nem választódnak szét, hanem kapcsoltan örökítődnek át az utódokra

26. PRENATÁLIS DIAGNOSZTIKAMagzati sejtdiagnosztika az anya véréből • Az anya keringésében kimutatható magzati sejtek közül a limfociták, a trofoblaszt-sejtek és az eritrociták alkalmasak a prenatális diagnosztikai vizsgálatok elvégzésére • A PCR-technika a DNS-szintű diagnosztika nélkülözhetetlen eszközévé vált

27. A PCR (Polymerase Chain Reaction) technika elterjedése, lehetővé teszi, hogy akár egyetlen sejt DNS-állományából is értékelhető mennyiségű génállományt állítsanak elő

28. A megfelelő mennyiségben előállított genom Southern blotting (in situ hibridizáció), illetve FISH (fluorescens in situ hibridizáció) módszerrel tanulmányozható • FISH eljárással diagnosztizálhatók a magzati autoszómális triszómiák, különböző anyagcsere-betegségek (pl. thalassemia)

29. AFP (Alfa-fetoprotein) vizsgálat • Az alfa-fetoprotein (AFP) egy oncofetális antigén • Fejlődéstani szempontból az egyik legősibb szérumfehérje • Embrionális és magzati szövetekben nyilvánul meg, a felnőtt szövetekből túlnyomórészt eltűnik, és újra megjelenik a gyermekkori vagy felnőttkori tumorok eseteiben • Leghamarabb a fogamzást követő 29. napon képződik • a fő forrás az első trimeszterben a magzat mája

30. Az AFP a velőcsőzáródási rendellenesség egyik legjelentősebb markere a prenatális diagnosztikában • Az AFP-nek szerepe lehet a magzat immunválaszának kialakításában • az AFP védi az embrió agyát az anya ösztrogénjeitől • A magzatvízben az AFP elsődleges forrása a magzat vizelete

31. Az AFP-koncentráció vizsgálatához az amniocentézis optimális ideje a terhesség 14-18. hete • A magzatvíz AFP-koncentrációja emelkedett velőcsőzáródási rendellenességek estén

32. Az AFP koncentrációja a magzat velőcsőzáródási rendellenességein kívül, többek között az alábbi esetekben lehet magasabb: • Magzati vérrel történt kontamináció • Intrauterin magzati elhalás • Fenyegető vetélés • Bőrlécdeffektusok • Gyomor-bél-traktus obsztrukciók • Monoamniális többesterhesség • Kongenitális nefrózis • Egészséges magzat mellett fetus papyraceus (többesterhességben izoláltan elhalt magzat)

33. A fenti lehetőségek differenciáldiagnosztikájában a magzatvíz egyéb biokémiai paramétereinek vizsgálata, az ultrahang-diagnosztika nyújt segítséget • Ha nem sikerül megfejteni a magas AFP-érték okát, akkor a terhesség továbbviselését kell tanácsolni • FONTOS: kizárólag a magas AFP-érték miatt nem szabad a terhesség befejezését tanácsolni!

34. Amennyiben ultrahangvizsgálattal egyértelműen megállapítható a magzati rendellenesség formája és súlyossági foka, úgy AFP-vizsgálat nem indokolt • A feltűnően alacsony magzatvíz AFP-értékek legtöbbször technikai hibából fakadnak

35. Ultrahangos vizsgálat - A hanghullámok a méhre irányulnak, amelyben körüljárják a fötusz testét, s mozgó elektronikus képet hoznak létre egyszerű és fájdalommentes eljárás - A vizsgálóeszköz újabban továbbfejlesztettváltozata már háromdimenziós képeket is képes alkotni

36. Általában 4 ultrahang vizsgálat javasolt a terhesség alatt: • I. Szűrés: a terhesség első harmadában (8-12 héten) lehetőleg transzvaginális úton • II. Szűrés: a terhesség 18. hetében transabdominális úton • III. Szűrés: a terhesség 28-32. hetében • IV. Szűrés: a terhesség 38. hetében

37. Csontvázrendszer: • A koponya és a legtöbb csöves csont látható az első trimeszter végétől • A gerinc nagyon fontos topográfiai képlet, a magzat majdnem minden helyzetében látótérbe hozható • A csontvázrendszer fejlődési rendellenességeinek többsége ultrahanggal diagnosztizálható

38. Központi idegrendszer: • A terhesség 10-11. hetében a talamusz és a corpus striatum által alkotott szolid képletek láthatók • Az oldalkamrák és az agyköpeny a 18-20. héten különulnek el határozottabban • A terhesség második felében az intrakraniális struktúrák egyre részletesebb analízise válik lehetővé

39. Kardiovaszkuláris rendszer: • A szív lüktetése már a 36-38. naptól észlelhető, és az első trimeszter végén már kivehető a négyüregű képlet • De a szív anatómiai képleteinek vizsgálata csak a középső trimesztertől lehetséges • Megfigyelhető a két pitvar, a két kamra, a pitvari szeptum, a foramen ovale, a kamrai sövény, az atrioventrikuláris szájadékok, az arteria pulmonalis és az aorta billentyűi • Követhető az aorta lefutása

40. Emésztőtraktus: • Az agyat kivéve a nagy parenchimás szervek nehezen vizsgálhatók, mert gyakran összeolvadnak környezetükkel • Nehéz megkülönböztetni például a tüdőt a májtól, vagy a májat a belektől • A terhesség előrehaladtával javul a helyzet, mert változik a parenchimás szövetek akusztikus sűrűsége, így diagnosztikájuk egyre könnyebbé válik

41. Urogenitális rendszer: • Legkorábban a vesék figyelhetők meg, ennek egyik oka jellegzetes alakjuk, valamint a medulláris piramisok és a vesekéreg rajzolata • A mellékvesék a 30. hét után különíthetők el a veséktől jellegzetes helyük, alakjuk és nagyságuk alapján • A magzati húgyhólyag kerekded képlete is könnyen megtalálható • A tartósan üres hólyag kóros állapotra gyanús • A terhesség 20. hetétől felismerhetők a herék és a penis

42. Az ultrahangos vizsgálat révén megállapítható továbbá: • a fötusznagysága • az esetleges ikerterhesség • a placenta helyzete • a magzatvíz mennyisége • a méhen kívüli terhesség • valószínűsíthetibizonyos szülési hibák előfordulását • lehetővé teszi a magzat nemének megállapítását is, általában a terhesség 15. hete után

43. Az ultrahangos vizsgálat önmagában nem képes minden abnormalitástazonosítani • Ha felmerül az ilyen hibák reális veszélye, akkor további tesztek és genetikaikonzultáció válik szükségessé

44. Amniocentesis (Magzatvízvétel) • Magzatvízvétel a terhesség 16-18. hetében végezhető • Az anya hasfalán át (transzabdominálisan), vékony tűvel vesznek magzatvizet • Az ultrahangdiagnosztika jóvoltából már korábban, a 12-15. héten is biztonságosan végezhető magzatvízvétel – korai amniocentesis

45. A magzatvízvételnek üres húgyhólyag mellett, ultrahangvizsgálattal egyidejűleg kell történnie • A magzat szívműködést az amniocentesis után is indokolt ellenőrizni mind az anya, mind az orvos megnyugtatására • A beavatkozást követően, 1-2 órás megfigyelés után a terhes távozhat az intézetből

46. A magzatvíz halványsárga színű, majdnem víztiszta, áttetsző, szagtalan folyadék • Az amniocentesisek 2-20 %-ában (a szülész gyakorlatától függően) a magzatvízminta véres • Ha a magzatvízmintához nem sérülésből jut vér, hanem a magzatvíz eleve véres, akkor fennáll valamilyen kóros állapot veszélye • A magzatvíz sötétbarna színű lehet a magzat elhalásakor

47. Az amniocentesisek legkomolyabb szövődménye a burokrepedést követő magzat elhalás, és a következményes spontán vetélés • Az amnionmembránon ejtett tűszúrás továbbhasadhat és a burok rétegei közé magzatvíz juthat • Ez a magzatvízvételek 2-3 %-ában fordul elő • Ezek egy része ágynyugalomra elmúlik, az esetek 1 %-ában azonba spontán vetélés következik be

48. Utólag embriopatológiai vizsgálattal tisztázható, hogy a vetélés mindenképpen bekövetkezett volna, vagy az amniocentesis váltotta ki • A spontán vetélés mellett egy másik veszélyt jelent a fetomaternális transzfúzió mértékének növekedése • Ennek elsősorban az Rh-inkompatibilis terhességekben van jelentősége

49. Amniocentesist követően a terhesség végéig a terhest célszerű még 1-2 alkalommal ellenőrző vizsgálatra hívni • Indokolt az esetek nyomon követéses (follow-up) vizsgálata és a gyermekek újszülöttkori, majd gyermekkori ellenőrzése • a szakszerű genetikai amniocentesis nem okoz káros következményt a gyermek fejlődésében, ezért a prenatális diagnosztika megbízható módszerének tekinthető

50. Chorionboholy-mintavétel (CVS-Chorionic Villus Sampling) Méhnyakcsatornán keresztüli, ultrahang-monitorizálás melletti mintavétel • Rendszerint az utolsó menstruáció első napjától számított 10-12. terhességi héten végzik • A chorionboholy-mintából jól vizsgálható az embrió DNS-e, kromoszómakészlete • megállapítható a neme, egyes enzimek aktivitása