1 / 23

Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et immuno-surveillance des cancers

Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et immuno-surveillance des cancers. Jean-Luc Teillaud Equipe 14 « Biotechnologie des Anticorps », Centre de Recherche des Cordeliers/INSERM U.872 jean-luc.teillaud@crc.jussieu.fr.

reina
Download Presentation

Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et immuno-surveillance des cancers

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et immuno-surveillance des cancers Jean-Luc Teillaud Equipe 14 « Biotechnologie des Anticorps », Centre de Recherche des Cordeliers/INSERM U.872 jean-luc.teillaud@crc.jussieu.fr

  2. Parmi les 27 AcM qui sont sur le marché et qui ont généré des revenus de près de quarante cinq milliards d’Euros en 2012: • 10 AcM sont utilisés pour le traitement de maladies inflammatoires/auto-immunes (anti-TNFalpha (4), anti-BLyS (1), anti-CD20 (1), anti-intégrine a4 (1), anti-IL-6-R (1), anti-IL12/23 (1), anti-IL-1beta (1) • 16 AcM sont utilisés en oncologie* (anti-CD20 (4), anti-HER2/neu (2), anti-EGFR (3), anti-CD52 (1), anti-CD147 (1), anti-VEGF (1), anti- Epcam (2, incluant un Ac bispécifique anti-Epcam x anti-CD3), anti-CTLA-4 (1), anti-CCR4 (1) • * Le gemtuzumab (anti-CD33), un AcM couplé à l’ozogamycine a été retiré du marché en 2011. Les AcM utilisés en oncologie et dans le traitement des maladies auto-immunes/inflammatoires (FDA+EMEA+ Chine) * Janvier 2013

  3. NomType Ex. d’anticorps xxmOmabMouse muromonab (souris) britumomab xxXImabChimeric rituximab (chimérique) cetuximab XXZUmabHumanized trastuzumab (humanisé) alemtuzumab XxmUmab Fully Human panitumumab (humain) adalimumab Le nom générique des AcM à usage thérapeutique

  4. Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en oncologie : du ciblage des cellules tumorales …

  5. … à la modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs

  6. La survie à long terme des patients cancéreux dépend du contrôle des tumeurs par l’immunité adaptative (“immuno-surveillance”) (Pagès et al., New Engl J Med, 2005; Galon et al., Science, 2006; Dieu-Nosjean et al., J. Clin. Oncol., 2008)

  7. Induction d’une immuno-modulation par blocage de molécules membranaires impliquées dans la co-stimulation ou son contrôle (CD4, CTLA-4, PD1, PD-L1): Le cas de l’ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte associated Antigen 4) Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs (I)

  8. Th1 Signaux de danger (HMGB-1…) Cellule B Cellule Dendritique immature Cellules tumorales Cellules T CD4+ et CD8+ mémoire IFN-γ Phagocytose des débris ? T CD8+ Cytotoxicité Phagocytose Activation T CD4+ CD28 Cytotoxicité B7.2 (CD86) PD1 CTLA-4 Inhibition de l’activation Macrophage B7.1 (CD80) IFN-α/β IFN-γ PD-L1 Ag présentation Cellule dendritique mature Cellule NK Cellules tumorales

  9. Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA-4 CTLA-4 (Cytotoxic TLymphocyte Antigen 4) (P. Golstein, CIML, Marseille) (J. Immunol., 1991, 147, 1037) Molécule induite à la surface des lymphocytes T CD4+ activés, inhibant leur activité. CTLA4 est un puissant inhibiteur de la réponse T anti-tumorale

  10. Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique : ciblage de CTLA-4 Ipilimumab (MDX-010) : AcM (IgG1 humaine) anti-CTLA-4: fixation au domaine extracellulaire de CTLA4 Mode d’action : bloque l’interaction de CTLA-4 avec les molécules CD80 et CD86 présentes sur les cellules dendritiques, permettant ainsi leur interaction avec la molécule CD28 exprimée sur les lymphocytes T CD4+ et participant à l’activation de la réponse anti-tumorale de ceux-ci. => Inhiber l’inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale!

  11. Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA4 Indications : Traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patient adultes ayant reçu un traitement en situation métastatique.

  12. L’ipilimumab ± peptide vaccinal (gp100) améliore la survie globale de patients ayant un mélanome métastatique (préalablement traité) Evénements indésirables: liés à une activité accrue et excessive de l’immunité des patients (dermatite, hépatite, hypophysite, diarrhée/colite) Arrêt du traitement chez 10% des patients Utilisation de l’ipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique : un progrès thérapeutique mineur (HAS) I

  13. Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme? Le cas des anticorps anti-HER2/neu et anti-CD20 Modes d’action des AcM à usage thérapeutique en oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la modulation de l’immuno-surveillance des tumeurs (II)

  14. Signaux de danger (HMGB-1…) Th1 Cellule B Cellule dendritique Immature Cellules tumorales Cellules T CD4+ et CD8+ mémoire IFN-γ RFcγ ? T CD8+ Capture des complexes immuns Cellule T CD4+ ADCC / Phagocytose Cytotoxicité Activation IL-2 RFcγ Présentation Ag Macrophage IFN-α/β IFN-γ RFcγ Cellule dendritique mature Cellules tumorales Cellule NK

  15. Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu et anti-CD20 Cancer Cell, 2010, 68: 160-70 The Therapeutic Effect of Anti-HER2/neu Antibody Depends on Both Innate and Adaptive Immunity SaeGwang Park, Zhujun Jiang, Eric D. Mortenson, Liufu Deng, Olga Radkevich-Brown, Xuanming Yang, Husain Sattar, Yang Wang, Nicholas K. Brown, Mark Greene, Yang Liu, Jie Tang, Shengdian Wang and Yang-Xin Fu BLOOD, 2010, 116: 926-34 Long-lasting antitumor protection by anti-CD20 antibody through cellular immune response Riad Abès, Emmanuelle Gélizé, Wolf Herman Fridman, and Jean-Luc Teillaud

  16. Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long terme : le cas des AcM anti-HER2/neu HER2/neu (ErbB2) : molécule de la famille ErbB, formant des hétérodimères avec les autres membres (ErbB3…), impliqués dans la prolifération cellulaire, et dont la surexpression dans 20-30% des cancers du sein est associée avec une survie réduite Trastuzumab : AcM (IgG1 humanisée) anti-HER2/neu : fixation au domaine extracellulaire juxta-membranaire de HER2/neu Indications : 1. Cancer du sein métastatique HER2++ (en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients en échec à la chimio- ou l’hormonothérapie). 2. Adénocarcinome métastatique de l’estomac HER2++ (en association avec la chimiothérapie) Modes d’action : 1. Inhibition partielle de la croissance des cellules tumorales (réduction de la cycline E). 2. Inhibition de la réparation de l’ADN. => chimio-sensibilisation. 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) via les récepteurs pour la région Fc (RFcg)

  17. L’immunité adaptative est essentielle pour observer l’effet anti-tumoral du trastuzumab* * Rag KO = pas de cellules B et T Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu Après traitement, une infiltration intra-tumorale accrue de leucocytes est observée chez les patients montrant une rémission partielle ou complète

  18. Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-CD20 CD20 : molécule à 4 domaines transmembranaires exprimé sur les lymphocytes B (pré-B, matures) (non exprimée sur les plasmocytes et les lymphocytes pro-B) Rituximab : AcM (IgG1 chimérique) anti-CD20: fixation à une boucle extracellulaire juxta-membranaire de CD20 2de gébération: GA101, ofatumumab, ublituximab…) Indications : 1. Lymphome Non Hodgkinien (LNH) CD20+ (Lymphome Folliculaire, LF, Grade III ou IV), LNH agressif diffus à grandes cellules, et Leucémie Lymphoïde Chronique B (LLC-B), en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients LF en échec à la chimio. 2. Polyarthrite Rhumatoïde (PR) en association avec le MTX. Effets indésirables : 4% étude PRIMA (n=1009 patients). Les plus fréquents: infection (bronchite); neutropénie; tumeur secondaire (carcinome baso-cellulaire)

  19. Induction d’une réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-CD20* Modes d’action : 1. Induction de l’apoptose des cellules tumorales. 2. Activation de la voie classique du complément (C1q). 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) et phagocytose via les récepteurs pour la région Fc (RFcg) (réponse clinique dépendante du polymorphisme du RFcgIIIa). Les RFcg sont exprimés sur les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B) qui permettent le recrutement et l’activation des lymphocytes T Le traitement par anti-CD20 peut-il induire une réponse immune adaptative cellulaire à long terme? * www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1285006/mabthera-ct12242

  20. Survie à long terme de souris porteuses de tumeurs CD20+ traitées par AcM anti-CD20 et ré-injectées avec des cellules tumorales sans traitement additionnel Réinjection cellules tumorales Thérapie initiale n=14/17 n=5/7 % Survie globale P < 0,0001 n=0/7 AcM anti-CD20 n=0/7 n=0/8 n=0/7 70 90 110 130 150 Injection des cellules tumorales J0 Cellules wt CD20- Ré-injection cellules tumorales J70 Souris non traitées Souris traitées (anti-CD20) P < 0,0001 Temps (jours)

  21. jean-luc.teillaud@crc.jussieu.fr

More Related