1 / 16

UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE Prírodovedecká fakulta Katedra organickej chémie

UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE Prírodovedecká fakulta Katedra organickej chémie Objavenie efektívneho inhibítora VEGFR2 s nosnou štruktúrou i midazo [1,2-b] pyridaz ínu Miroslav Murár Školiteľ: doc. RNDr. Andrej Boháč, PhD. BRATISLAVA 2014. Angiogenéza : vznik ciev

reuel
Download Presentation

UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE Prírodovedecká fakulta Katedra organickej chémie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVEPrírodovedecká fakultaKatedra organickej chémie Objavenie efektívneho inhibítora VEGFR2 s nosnou štruktúrou imidazo[1,2-b]pyridazínu MiroslavMurár Školiteľ: doc. RNDr. Andrej Boháč, PhD. BRATISLAVA 2014

  2. Angiogenéza: vznik ciev z už existujúcich ciev. • Súvisí s rakovinovými ochoreniami, nádor pre svoj rast potrebuje zásobovanie živinami a kyslíkom pomocou ciev. • Hlavnú úlohu pri regulácii angiogenézy tvoria faktory VEGF s receptorom VEGFR2 (KDR). • Nadmerná expresia VEGF bola pozorovaná v niektorých nádoroch.

  3. Angiogenézu možno regulovať pomocou protilátok na VEGF (bevacizumab) alebo inhibítorom VEGFR2 (sorafenib, sunitinib, axitinib) .

  4. Pre formáciu ciev sú z biologického hľadiska kľúčové pericyty, stabilizácia nezrelých krvných ciev. • Pericyty majú obdobný systém regulácie ako angiogenéza za pomoci krvno-doštičkovým rastovým faktorom PDGF-β a jeho receptorom PDGFR-β. • Cieľom autorov boli tieto dve regulačné dráhy, a očakávali synergický efekt pri liečbe tumorových ochorení.

  5. Zlúčenina 4 je hybrid, IC50 VEGFR2 je 6.9 nM a IC50 HUVEC je 9.1 nM Z jej derivátu A robili SAR štúdiu.

  6. Interakcie leadu:

  7. Syntéza

  8. Možný mechanizmus prvého syntetického kroku

  9. Efekt substituenta R1 v polohe 2-amino.

  10. Efekt substituentaR2 v polohe 4-amido.

  11. Látka 19bola zvolená ďalej kvôli lepšej inhibičnej aktivite na HUVEC 1.7 nM. Kryštál 19 vo VEGFR2, viaže sa na inaktívnukinázu (DFG-out), podobne ako inhibítory typu II

  12. SAR na centrálnom fenylovom kruhu • Najvhodnejšia substitúcia v polohe 2 fenylového jadra CH3 alebo F skupinou. F skúšali zrejme kvôli metabolickej blokácii, rozdiel indukčný effekt na ich šťastie vplyv na IC50 hodnoty nemal.

  13. Počas testov na sa pri niektorých látkach preukázal mimoriadny rozdiel medzi IC50 VEGFR a HUVEC. • Rýchlo viažúce sa inhibítory a pomaly viažúce sa inhibitory, ATP kompetitívny test v závislosti od času. • Pomaly viažúce sa inhibítory majú lepšie korelácie medzi IC50 VEGFR2 a HUVEC • Preto pri inhibítoroch 19 a 23a sa po 60 minútach preukázala inhibičná aktivita VEGFR2 0.19 a 0.093 nM.

  14. Biodostupnosť, test AUC je metódou merania biodostupnosti na základe merania koncentrácie látky v krvi. • Biodostupnosť vyvodzovali z logD a teploty topenia. Zistili, že logD hodnoty sú približne rovnaké, ale teploty topenia sa líšia. • Je to spôsobené substitúciou na vnútornom fenylovom kruhu (2-substitúcia) spôsobí narušenie planarity, v prípade F a CH3, molekuly čím sa zmení štruktúra kryštálu a následne sa zníži teplota topenia a vzrastie rozpustnosťlátky.

  15. Najlepší kandidát 23a, testy na myšiach, stabilita látky. • Pôsobí na VEGFR2, PDGFR. • Obstala pri teste promiskuity, vysoko selektívny inhibítor VEGFR2.

  16. Ďakujem za pozornosť

More Related