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Tratamiento de pacientes naïve Presente y Futuro

Tratamiento de pacientes naïve Presente y Futuro. Dr. José R Arribas Unidad VIH Servicio de Medicina Interna. PRESENTE. GESIDA 2007. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007;25:32-53. . GS934: Resultados Semana 144, ZDV/3TC vs TDF + FTC (junto a EFV).

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Tratamiento de pacientes naïve Presente y Futuro

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Presentation Transcript

  1. Tratamiento de pacientes naïve Presente y Futuro Dr. José R Arribas Unidad VIH Servicio de Medicina Interna

  2. PRESENTE

  3. GESIDA 2007 Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007;25:32-53.

  4. GS934: Resultados Semana 144, ZDV/3TC vs TDF + FTC (junto a EFV) Estratificiación por recuento de CD4+ (< 200 vs ≥ 200 cels/mm3) Sem 144 TDF 300 mg/day + FTC 200 mg/day + EFV 600 mg/day (n = 227*) Pacientes naïve con HIV-1 RNA > 10,000 copias/mL sin restricciones de CD4+ (N = 517 randomizados) ZDV/3TC 300/150 mg dos veces al día + EFV 600 mg/day (n = 229*) *Pacientes con mutaciones basales a NNRTI mutations y aquellos que no consintieron continuar después de la semana 48 y 96 son excluídos del análisis de semana 144. Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)

  5. GS934: Resultados inmunológicos y virológicos en semana 144 (TLOVR) TDF + FTC ZDV/3TC P = .09 350 100 312 P = .004 300 271 80 P = .08 71 250 64 58 56 60 200 Cambio medio desde BL (cels/mm3) Pacientes (%) 150 40 100 20 50 0 0 < 400 copias/mL < 50 copias/mL Recuento de CD4+ Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)

  6. ABC/3TC vs ZDV/3TC Incrementeo de CD4+ ABC = 209 vs ZDV = 155 (P = .005) DC por EAs ABC = 14% vs ZDV = 18% EAs ABC: RHS ZDV: anemia, astenia, síntomas GI Análisis ITT (expuestos) ABC (n = 324) ZDV (n = 325) 100 80 70 69 60 HIV-1 RNA < 50 copias/mL (%) 40 20 0 Semana 48 DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-1046.

  7. ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV Estratificado por HIV-1 RNA ≤ or > 100,000 copias/mL, coinfección por hepatitis, y selección de nucleósidos Sem 96 LPV/RTV SGC400/100 mg BID + 2 NRTIs* (n = 253) Pacientes naïve con HIV-1 RNA > 2000 copias/mL y cualqier recuento de CD4+ (N = 753) EFV 600 mg QD +2 NRTIs* (n = 250) LPV/RTV SGC533/133 mg BID + EFV 600 mg QD (n = 250) *Lamivudina más ZDV, d4T XR, or TDF, seleccionados por el investigador antes de la randomización. • Enpoints primarios • Tiempo hasta el fracaso virológico • Finalización regimen: fracaso virológico o discontinuación por toxicidad de culaquier componente del regimen Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.

  8. ACTG 5142: Resultados a semana 96 (ITT) CD4 + Cambio desde basal: +239 vs +285 vs +268 (P = .01) EFV + 2 NRTI (n = 250) LPV/RTV + 2 NRTI (n = 253) LPV/RTV + EFV (n = 250) P = .003* 100 89 P = .006* 90 83 77 75 80 73 67 70 60 Pacientes, % 50 40 30 20 10 0 Sin FV < 50 c/mL *Diferencia en el análisis de Kaplan-Meier Riddler SA, et al.IAC 2006. Abstract THLB0204.

  9. KLEAN: FPV/RTV vs LPV/RTV como terapia de inicio Estudio fase IIIb, randomizado, abierto, 48-semanas FPV/RTV 700/100 mg BID (n = 434) vs LPV/RTV SGC (400/100 mg BID) (n = 444) Más ABC/3TC (600/300 mg) QD Globalmente no diferencias en resultados virológicos o en los estratificados por CV o CD4+ Incremento CD4+: FPV/RTV +176 vs LPV/RTV +191 Análisis TLOVR FPV/RTV 100 LPV/RTV 73 80 71 66 65 60 Supresión virológica sem 48 (%) 40 20 0 < 400 c/mL < 50 c/mL Eron JJ Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482.

  10. GS934: Desarollo de resistencia sem 144 *P = .02 • p=0.037 • No aparición of K65R durante 3 años Arribas JR, et al. J of AIDS (en prensa)

  11. CNA 30024: Desarrollo de Mutaciones ABC ZDV n=20 n=13 Pacientes genotipados* 7 3 Virus salvaje 8 3 K103N 1 1 L74V + M184V + G190S 1 0 M184V + NNRTI 3 6 *Todas las 10 muestras que no se pudieron genotipar con HIV RNA <500 c/mL DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-1046.

  12. Resumen de resistencias tras fracaso virológico * Definiidas como 30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V or 90M Haubrich R. et al. 16th IHDRW, Barbados 2007, # 57 ACTG A5142

  13. Riesgo de Lipoatrofia GS 934[1] COL100758[2] FPV/RTV 1400/100 mg QD + ABC/3TC ZDV + 3TC + EFV FPV/RTV 1400/200 mg QD + ABC/3TC TDF + FTC + EFV 50 40 10 8.3 †‡ 8.1 † 32 7.4* 8 30 6 4.9 † ‡ Patients at Week 48 (%) 6.0* Kilogramps 5.5 † 18 4 20 16 14 † ‡ P * = 0.035 < 0.001 P < 0.001 P 11 2 9 10 0 48 96 144 Weeks 0 Grasa Brazo Grasa Pierna Grasa Tronco n = 51 49 48 n = 49 44 38 > 20%Disminución > 20%Disminución > 20%Incremento 1. Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029. 2. Wohl D, et al. IAS 2007. Abstract TUPEB080.

  14. ACTG 5142: Lipoatrofia a semana 96 LPV/RTV + 2 NRTIs 60 EFV + 2 NRTIs 51 EFV + LPV/RTV 40 45 33 32 30 Patients With Lipoatrophy (%) 16 17 15 12 9 6 0 ZDV Overall d4T TDF Regímenes que contienen NUCS Lipoatrofia definida cmo pérdida > 20% grasa en extremidades por DEXA Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38.

  15. FUTURO

  16. PREDICT-1:RHS sospechada clínicalmente o confirmada mediante prueba cutánea OR: 0.40 P < .0001 10 9 Grupo Control 7.8 8 Grupo screening prospectivo HLA-B*5701 7 6 OR: 0.03 P < .0001 Incidencia (%) 5 4 3.4 2.7 3 2 0% 1 (66/847) (27/803) (23/842) (0/802) 0 RHS sospechada clínicamente RHS confirmada con prueba cutánea Mallal S, et al. IAS 2007. Abstract WESS101.

  17. GESIDA 3903: EFV con ZDV/3TC o DDI + 3TC 369 ART-naïve Criterios de inclusión: CD4 <350/mm3; HIV-1 RNA sin restricciones; estratificados por HIV-1 RNA:  or < 100,000 copies/mL Abierto, randomizado 1:1 EFV 600mg QD +ZDV/3TC 300/150mg BID (coformulado)(N=183) EFV 600mg QD +3TC 300mg QD +ddl 400mg QD (250mg si <60kg)(N=186) 48-wk study: Endpoint primario: Proporción de sujetos (%) con HIV-1 RNA <50 copias/mL a 48 semanas por ITT-E* *ITT-E = Intent to Treat-Exposed Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.

  18. Eficacia Virológica y Mejoría Inmunológica Incremento CD4 ddI + 3TC + EFV +158 ZDV/3TC + EFV +168 100 90 80 75 70 ddI + 3TC + EFV 67 70 63 ZDV/3TC + EFV 60 Patient Percent 50 40 30 20 10 0 VL< 50 c/ml VL < 400 c/ml Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.

  19. Discontinuaciones por efectos adversos. Sem 48 Berenguer D, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-363.

  20. ARTEMIS: Diseño estudio fase III DRV/r 800/100mg qd + TDF 300 mg y FTC 200 mg (N=343) 689 pacientes ARV-naïve VL>5,000; LPV/r 400/100mg bid or 800/200mg qd + TDF 300 mg y FTC 200 mg (N=346) Dosificación basada en regulación local. Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.

  21. ARTEMIS: Carga viral <50 copias/mLSem 48 (ITT-TLOVR) 100 DRV/r qd (N=343) LPV/r qd or bid(N=346) 90 84% 80 78% 70 60 Patients with VL <50 copies/mL (% [±SE]) 50 40 Estimated difference in response vs LPV/r for non-inferiority: PP = 5.6% (95% CI –0.1;11.3) p<0.001 Estimated difference in response vs LPV/r for superiority: ITT = 5.5% (95% CI –0.3;11.2) p=0.062 Estimated difference in response vs LPV/r for non-inferiority: PP = 5.6% (95% CI –0.1;11.3) p<0.001 30 20 10 0 2 4 8 12 16 24 36 48 Time (weeks) Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.

  22. DRV/r qd (n=343)LPV/r qd or bid (n=346) DRV/r qd (n=343)LPV/r qd or bid (n=346) 2 4 8 12 16 24 36 48 ARTEMIS: Media de lípidos en ayunas mM ng/mL Total cholesterol/HDL ratio Mean triglycerides 3.5 300 250 200 150 100 5.5 2.9 5.0 4.5 Mean total cholesterol/HDL ratio (± SE) 2.3 Mean triglyceride concentration ( ± SE) 4.0 1.7 3.5 1.1 3.0 2 4 8 12 16 24 36 48 Time (weeks) DRV/r n=LPV/r n= 343 320 305 346 313 301 343 320 306 346 313 301 = NCEP cut-off Dejesus E, et al. 47th ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2007; Abst. H-718b.

  23. Gemini: Diseño del estudio 1:1 randomization Saquinavir/Ritonavir (SQV/r) 1000 mg/100 mg BID + FTC/TDF 200 mg/300 mg QD Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) 400 mg/100 mg BID + FTC/TDF 200 mg/300 mg QD Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid 2007, #PS1/4

  24. 100 LPV/r <50 copies/mL (n = 170) SQV/r <50 copies/mL (n = 167) 80 64.7% 60 63.5% % Patients (95% CI) 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Week *ITT population: subjects randomized and received at least 1 dose of trial medication Gemini: HIV-1 Respuesta Virológica (ITT*; datos perdidos = no-respuesta) Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid 2007, #PS1/4

  25. 60 SQV/r LPV/r 50 39 40 34 33 31 % Patients 30 24 24 23 19 20 14 13 11 11 10 9 10 2 2 2 1 0 n= 130 134 127 125 96 116 129 133 127 125 96 116 130 133 127 125 96 116 BL BL Wk 24 Wk 24 Wk 48 Wk 48 BL Wk 24 Wk 48 TG ≥400 mg/dL LDL ≥130 mg/dL TC ≥200 mg/dL Gemini: Sujetos con niveles lipídicos que pueden precisar intervención clínica. *Based on NCEP and ACTG guidelines; fasting samples Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid 2007, #PS1/4

  26. FUTURO

  27. FI R5I: Maraviroc, Vicriviroc PIs: Darunavir NUCS NNUCS: Etravirine, Rilpivirine II: Raltegravir, Elvitegravir

  28. Percentage of Patients with Undetectable HIV-1 RNA at Week 48 (Primary Endpoint) Includes all patients who received at least one dose of study medication *Difference (adjusted for randomization strata) †Lower bound of 1-sided 97.5% confidence interval; noninferiority margin = –10% Per-protocol analysis: <400 copies/mL difference = -4.1 (-10.5†), <50 copies/mL difference = -4.4 (-11.2†) *Difference (adjusted for randomization strata) †Lower bound of 1-sided 97.5% confidence interval; noninferiority margin = –10% Per-protocol analysis: <400 copies/mL difference = -4.1 (-10.5†), <50 copies/mL difference = -4.4 (-11.2†) Saag M. 4th IAS. WESS104, Sydney, 2007. MERIT Study 48 weeks Intent-to-treat (ITT) analysis

  29. HIV RNA <50 Copies/mL (95% CI) [Non-Completer=Failure] Markowitz M. 4th IAS. TUAB104, Sydney, 2007.

  30. TMC278-C204:VL <50 copies/mL through 48 weeks (TLOVR). Primary efficacy endpoint, ITT population (NC=F) TMC278 25mg qd (n=93) TMC278 75mg qd (n=95) TMC278 150mg qd (n=91) EFV 600mg qd (n=89) Pozniak A. 14th CROI. 144LB, Los Angeles, 2007.

  31. RALTEGRAVIR IN NAÏVE 004 STUDY Markowitz M. 4th IAS Conference, July 2007, abstract TUAB104

  32. RALTEGRAVIR EFFECT ON SERUM LIPIDS 004 STUDY Markowitz M. 4th IAS Conference, July 2007, abstract TUAB104

  33. Median Maximum Change in Fasting Lipids 30 27 25 EFV + CBV MVC + CBV 20 15 10 Median change (mg/dL) 10 9 10 4 5 1 0 -3 -5 -4 N= 332 321 327 319 318 311 332 321 Total cholesterol HDL cholesterol LDL cholesterol Triglycerides Saag M. 4th IAS. WESS104, Sydney, 2007. MERIT Study 48 weeks

  34. Most common AEs* at least possibly related to TMC278 or efavirenz *Occurring in >5% of patients in all TMC278 groups combined or control Pozniak A. 14th CROI. 144LB, Los Angeles, 2007.

  35. GESIDA

  36. GESIDA ?

  37. GESIDA ddI?

  38. GESIDA SAQ/r? DRV/r?

  39. Tratamiento de pacientes naïve. Presente y Futuro • FUTURO CERCANO • ¿AZT como nucleósido alternativo? • ¿Papel del ddI? • Nuevos IPs potenciados: SAQ/r, DRV/r • FUTURO LEJANO • ¿Regímenes basados en Inhibidores de CCR5? • ¿Regímenes basados en Inhibidores de la Integrasa?

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