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Convegno “ HeartLine ” Genova, 15 novembre 2013

Sindrome coronarica acuta: terapia antiaggregante e anticoagulante Quando, come e perché la bivalirudina. Convegno “ HeartLine ” Genova, 15 novembre 2013. Gianni Casella Cardiologia, Ospedale Maggiore Bologna. Initiation of Coagulation Cellular activation Platelet activation

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Convegno “ HeartLine ” Genova, 15 novembre 2013

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Presentation Transcript

  1. Sindrome coronarica acuta: terapia antiaggregante e anticoagulanteQuando, come e perché la bivalirudina Convegno “HeartLine” Genova, 15 novembre 2013 Gianni Casella Cardiologia, Ospedale Maggiore Bologna

  2. Initiation of Coagulation Cellular activation Platelet activation Factor VII activation Factor V activation Factor VIII activation Factor XI activation Propagation of Coagulation Factor VII activation Factor V activation Factor VIII activation Fibrin clot formation Protein S inactivation TAFI activation Thrombin Fibrinolysis T-PA secretion U-PA secretion Anticoagulation Protein C activation Tissue Regeneration Growth factor activity Chemo-attractant activity Platelet activation Cytokine secretion Growth factor secretion Cell adhesion Vascular permeability Angiogenesis Multiple Functions of Thrombin Mann A, et al. Am Heart J 2004;149:S36-42

  3. Anticoagulantinello STEMI UFH o LMWH vscontrollo: reinfarto e morte • Limitazioni dell’Eparina • Risposta anticoagulante imprevedibile • Stretta finestra terapeutica • Limitata attività in presenza di trombo piastrinico • Effetto procoagulante (attivazione piastrinica indotta dall’eparina) • Trombocitopenia indotta dall’eparina (Heparin-PF4 Ab) Eikelboom JW, et al. Circulation 2005;112:3855-3867

  4. Bivalirudina nelle SCA Inibizione indiretta vs diretta della trombina L’inibizione indiretta con UFH richiede la presenza dell’antitrombina (AT), il reale inibitore della trombina. L’eparina (filamenti gialli) lega l’AT e causa una modifica della sua forma che aumenta la capacità dell’AT di inibire la trombina. L’inibizione diretta con la bivalirudinainibisce direttamente la trombina con alta affinità e specificità. Non richiede cofattori e non risente della variabilità della concentrazione di cofattori come AT. Hirsh J, et al. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 64S-94S. Weitz JL, et al. Thromb Res 2002;106: V275-V284

  5. Bivalirudina nelle SCA La bivalirudina inibisce la trombina legata Il complesso eparina-AT “rimbalza” e non è efficace contro la trombina legata al trombo. Questa riserva di trombina attiva stimola le piastrine e la formazione di nuovo trombo. La bivalirudina ha alta affinità e si attacca alla trombina, staccandola dalla fibrina. La bivalirudina inibisce sia la trombina circolante che quella legata al trombo. HirshJ, et al. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 64S-94S. Weitz JL, et al. Thromb Res 2002;106: V275-V284

  6. Bivalirudina nelle SCA L’eparina aumenta l’attivazione piastrinica L’Eparina (filamenti gialli) rende le piastrine più sensibili all’attivazione di altri agonisti come l’ADP. L’eparina si lega al recettore piastrinico 2b/3a. Nei pazienti con angina instabile, l’eparina aumenta l’attivazione piastrinica Xiao Z, et al. Circulation 1998; 97: 253-259 Becker R, et al. J Invasive Cardiol 2003;(suppl): 1-15

  7. Bivalirudina nelle SCA Confronto tra UFH, LMWH e Bivalirudina

  8. Bivalirudina nelle SCA Studio HORIZON-AMI 3602 pz con STEMI <12 ore trattati con PCI primaria UFH+2b/3a vs Bivalirudina Stone GW, et al.NEnglJMed2008; 358: 2218-2230

  9. Bivalirudina nelle SCA Studio HORIZON-AMI 1 anno Beneficio clinico netto ad 1 anno 3602 pz con STEMI <12 ore trattati con PCI primaria UFH+2b/3a vs Bivalirudina MehranR, et al. Lancet 2009; 374: 1149-1159

  10. Bivalirudina nelle SCA Bivalirudina nello STEMI ad alto rischio Mortalità ad 1 anno suddivisa per CADILLAC risk score (basso, medio e alto rischio) CADILLAC Risk Score: FE<40%, ClCr<60 ml/min, Killip 2-3, flusso TIMI post-PCI <3, età>65, anemia, 3VD Parodi G, et al. per lo studio HORIZON-AMI. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3: 796-802

  11. Bivalirudina nelle SCA Linee guida STEMI 2012 Forte indicazione al trattamento con bivalirudina Steg PG, et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569-2619

  12. Bivalirudina vs UFH nello STEMI Network meta-analysis 8 RCT’s (8807 pazienti) - Uno studio (HORIZON-AMI) ha confrontato bivalirudina con UFH + inibitori 2b/3a Network trials Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140

  13. Bivalirudina vs UFH nello STEMI Network meta-analysis Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140

  14. Bivalirudina vs UFH nello STEMI Network meta-analysis Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140

  15. Bivalirudina nelle SCA Trattamento pre-ospedaliero Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096 Curve di sopravvivenza 2218 pz con STEMI <12 ore trasportati per PCI primaria UFH/LMWH (+ 70% 2b/3a) vs Bivalirudina (+11,5% 2b/3a) Popolazione contemporanea Trattamento pre-ospedaliero 50% accesso radiale 50% nuovi P2Y12 55% DES 32% trombectomia

  16. Bivalirudina nelle SCA Trattamento pre-ospedaliero Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096 Riduzione del rischio emorragico evidente con le diverse classificazioni

  17. Bivalirudina nelle SCA Trattamento pre-ospedaliero Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096 Nei 12 sottogruppi pre-specificati i risultati sono stati consistenti con l’analisi principale per l’obiettivo primario

  18. Bivalirudina nelle SCA Linee Guida NSTEMI 2011 Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999-3054

  19. Bivalirudina nelle SCA Studio ISAR-REACT 4 1721 pz con SCA NSTEMI a medio-alto rischio Curve di sopravvivenza per i diversi obiettivi dello studio: • Beneficio clinico netto (A), • Obiettivo ischemico combinato (B), • Emorragie maggiori (C) Kastrati A, et al. for the ISAR-REACT 4 Trial. N Engl J Med 2011; 365: 1980-1989

  20. Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione • Efficacia e sicurezza della bivalirudina • Rischio di trombosi di stent • Costo-efficacia de trattamento

  21. Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione • Efficacia e sicurezza della bivalirudina • Rischio di trombosi di stent • Costo-efficacia del trattamento

  22. Bivalirudina nelle SCA Frequenza emorragie maggiori e mortalità • Emorragie maggiori TIMI • STEMI (1.1% PCI primaria, 1.7% TBL, 2.1% no riperfusione: p=0.17) • NSTEMI (0.9% coronarografia, 2.0% no coronarografia: p=0.01) Mortalità totale nei primi 6 mesi Predittori di emorragie maggiori TIMI in Ospedale Log-rank: p<0.0001 Emorragie maggiori Emorragie minori No emorragie Intervallo Emorragia Maggiore-morte (mediana): 6 (1-28) giorni Casella G, et al. EHJ Acute Cardiovasc Care 2013; 2: 27-34

  23. Bivalirudina nelle SCA Riduzionedelleemorragienello STEMI Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096 Subgroup analysis of Non-CABG-related major bleeding

  24. Bivalirudina nelle SCA Relazione età, emorragie e trattamenti 13819 pz con NSTEMI Senza sovradosaggio farmaci Popolazione globale PCI Lopes RD et al. for the ACUITY Trial. J Am CollCardiol2009;53:1021-1030

  25. Bivalirudina nelle SCASwitch from UFH to bivalirudin 30-day composite and bleeding outcomes in pre-stratified cohort of patients with prior heparin (UFH) undergoing primary PCI for STEMI • Dangas GD, et al. JACC 2011; 57: 2309-16. p=0.0002 p=0.0002 30-day event rates (%) p=0.007 p=0.18

  26. Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione • Efficacia e sicurezza della bivalirudina • Rischio di trombosi di stent • Costo-efficacia del trattamento

  27. Bivalirudina nelle SCATrombosi di stent nell’HORIZON-AMI e nell’Euromax HORIZON-AMI Trial Intervallo mediano alla trombosi acuta di stent è stato di 3,3 ore dalla PCI nei pazienti trattati con bivalirudina EUROMAX Trial Intervallo mediano alla trombosi acuta di stent è stato di 2,3 ore (IQR: 1,8-2,8) dalla PCI nei pazienti trattati con bivalirudina

  28. Bivalirudina nelle SCATrombosi acute di stent 12 pz con trombosi di stent <24 ore da PCI per SCA …”Most patients experiencing acute stent thrombosis have underexpanded stents, frequently associated with other mechanic abnormalities.”… Alfonso F, et al. Heart 2004; 90: 1455-1459

  29. Bivalirudin: pharmacokinetics of extended infusion • Lincoff AM, et al. JAMA 2003; 289: 853-863.;Robson R. J Invasive Cardiol. 2000;12(suppl F):33F-6. Average duration of adequate plasma levels with infusion of 1.75 mg /kg/h from 45 min up to 4 hours up to 4 hours 45 min. bivalirudin plasma level shown to reduce risk of ischaemia in PCI (6.5 µg/mL) Estimated [Bivalirudin] Mean mcg/mL 25-Minute Half-life 25-Minute Half-life minutes 0.75 mg/kg bolus at the start of PCI

  30. IIb/IIIa inhibitors and stent thrombosis • Rinaldi A, et al. Am Heart J 2008;155:654-60 Cumulative Frequency of ST Case-matched multi-center analysis of 145 patients with ST after PCI Among pts with GP IIb/IIIa blockade, the median time to development of ST increased from 2 to 5 days (p =0.002) 1.0 ts 0.8 P=0.002 0.6 0.4 No GP IIb/IIIa Pretreatment (n=145) 0.2 GP IIb/IIIa Pretreatment 0 0 5 10 15 20 25 30 Days

  31. Bivalirudina nelle SCASinergie con i nuovi P2Y12 50 pazienti con STEMI trattati con PCI primaria e bivalirudina, randomizzati a prasugrel vs ticagrelor. VerifyNow PRU a 2,4,8 e 12 hr dopo carico Parodi G, et al. for the RAPID Trial. J Am CollCardiol2013; 61: 1601-1606

  32. Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione • Efficacia e sicurezza della bivalirudina • Rischio di trombosi di stent • Costo-efficacia del trattamento

  33. Bivalirudina nelle SCACosto-efficacia del trattamento Main model—probabilistic sensitivity analysis results. Schwenkglenks M, et al. Heart 2012;98:544-551

  34. Bivalirudina nelle SCACosto-efficacia del trattamento Amin A P, and Magnuson EA. Heart 2012; 98: 1037-1039

  35. Bivalirudina nelle SCAConclusioni • La bivalirudina è un anticoagulante efficace, sicuro e costo-efficace nelle SCA, in particolare nello STEMI. • Farmacocinetica lineare • Riduzione del rischio emorragico indipendente • Ma è associata ad un incremento del rischio di trombosi acuta di stent

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