Ignaz Wessler Ethikkommission der Ärztekammer Rheinland-Pfalz

1. Beratung und Erstellung eines Votums für Multizenterstudien nach EU Richtlinie 2001/20/EG 12. AMG Novelle/GCP-Rechtsverordnung Aufgabe der Ethik-Kommissionen Ignaz Wessler Ethikkommission der Ärztekammer Rheinland-Pfalz

2. EG-Direktive: Vorgaben • Erwägungsgründe: 2: Der Schutz der Prüfungsteilnehmer wird durch eine Risikoberwertung auf Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen der Prüfungen der Ethik-Kommmissionen und der zuständigen Behörden sichergestellt. 8: Dadurch, dass für jeden betroffenen Mitgliedstaat nur eine einzige Stellungnahme abgegeben wird, verringert sich die Zeit, die bis zum Beginn einer Prüfung verstreicht, ohne dass das Wohlergehen der Prüfungsteilnehmer gefährdet wird, wobei nicht ausgeschlossen ist, dass die Prüfung in bestimmten Prüfstellen abgelehnt wird. • Artikel 1 (Geltungsbereich): • (2)Die gute klinische Praxis umfasst einen Katalog international anerkannter ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei der Planung, Durchführung und Aufzeichnung klinischer Prüfungen eingehalten werden müssen. Die Einhaltung dieser Praxis gewährleistet, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Teilnehmer geschützt werden und die Ergebnisse glaubwürdig sind.

3. EG-Direktive: Vorgaben • Artikel 2: f: Prüfer: ein Arzt oder eine Person, der/die in den Mitgliedstaaten für Forschungsarbeiten wegen des wissenschaftlichne Hintergrunds und der Erfahrung in der Patientenbetreuung anerkannt ist. k: Ethik-Kommission: ein unabhängiges Gremium .... und dessen Aufgabe es ist, den Schutz der Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen von an einer klinischen Prüfungen teilnehmenden Personen zu sichern und diesbezüglich Vertrauen in der Öffentlichkeit zu schaffen. Der Schutz der Prüfungsteilnehmer wird durch eine Risikobewertung auf Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen der Prüfungen der Ethik-Kommis-sionen und der zuständigen Behörden sichergestellt.

4. EG Direktive Vorgaben: Artikel 6 (3) EK berücksichtigt bei der Stellungnahme insbesondere: • Relevanz der klinischen Prüfung und ihrer Planung • Angemessenheit der Bewertung der Nutzen/Risiko Relation und die Begründetheit der Schlussfolgerung • Prüfplan, Prüferinformation, Modalitäten der Auswahl Nachweis der Unbe-denklichkeit und Wirksamkeit, Nutzen überwiegt, Bedeutung für Heilkunde, ärztlich vertretbar • Angemessenheit und Vollständigkeit der Information und Einwilligung • Eignung der Prüfers und seiner Mitarbeiter • Qualität der Einrichtung • Vorschriften zur Wiedergutmachung, Entschädigung, • Versicherung • Vergütung u. Entschädigung für Prüfer/Prüfungsteilnehmer

5. EG-Direktive: Vorgaben Artikel 7: Für multizentrische klinische Prüfungen legen die Mitgliedstaaten ein Verfahren fest, wonach für den betreffenden Mitgliedstaat ungeachtet der Anzahl der Ethik-Kommissionen eine einzige Stellungnahme abgegeben wird.

6. EG-Direktive: Vorgaben Artikel 7: Entstehungsgeschichte (1997, ursprünglicher Artikel 5): (2): Member states may, in addition, provide for an opinion of the ethics committee for each site on the facilities and capabilities of that site in relation to the proposed clinical trial. Within 15 days of receipt of the opinion provided for in paragrapgh 1 (single ethics committee opinion of a „lead ethics committee“), the ethics committee for the site shall, by issuing an opinion, either accept or reject the conduct of the trial in that site.

7. Beschlussvorlagen12. AMG Novelle/Rechtsverordnung / Bundesrat • Zuständigkeit Kabinettsvorlage: für den Prüfer/Hauptprüfer/Leiter nach Landesrecht zuständige EK Bundesrat: die zustimmende Bewertung ist bei der für den Sponsor zuständigen EK zu beantragen; wird die Prüfung von mehreren Prüfern durchgeführt, hat der Sponsor einen Leiter zu bestellen und den Antrag bei der für diesen zuständigen EK einzureichen.

8. Umsetzung :entsprechend der 12. AMG Novelle sowie GCP-Rechtsverordnung

9. Beratung von MC-Studien (dreistufiges Verfahren) Kommunikationsebene federf.- EK lokale EKs • 1.Stufe: Kommunikation Konsensfindung interne Mitberatung Entscheidungsebene • 2. Stufe: Abschlussberatung der federführenden EK mit Erstellung des begründeten, nationalen Votums Verantwortungsebene • 3. Stufe: a) Verantwortung des Votums nach außen und innen b) Studienbegleitung durch federführende EK z.B.Amendment, SAE, IB, 1 Jahres-Bericht, Informationen

10. Parallele Einreichung • EG Richtlinie 2001/20 - Erwägungsgrund 8: ... wobei nicht ausgeschlossen ist, dass die Prüfung in bestimmten Prüfzentren abgelehnt wird. - Artikel 6, Absatz 2, d,e: EK berücksichtigt... die Eignung des Prüfers und seiner Mitarbeiter, die Qualität der Einrichtung. - Artikel 7, Satz 1: Für MC-Studien .. legen die Mitgliedstaaten ein Verfahren fest, wonach für den betreffenden Mitgliedstaat ungeachtet der Anzahl der Ethik-Kommissionen eine einzige Stellungnahme abgegeben wird. • für Sponsoren angemessen und umsetzbar

11. Das interne Beratungsverfahren • Läuft durch parallele Befassung in der federführenden und den beteiligten EKs an. • Führt die (optionale) Stellungnahme der beteiligten EKs hinsichtlich des Vorhabens in den Entscheidungsprozess der federführenden EK ein • und übernimmt die obligate Stellungnahme hinsichtlich „ihrer“ Prüfzentren in das Votum. • Für Antragsteller nicht sichtbar, er kommuniziert nur mit federführenden EK.

12. inhaltliche Mitberatung lokaler EKs • Mitberatung sichert Qualität, Mehraugenprinzip • Mitberatung dient dem Schutz und Wohlergehen der Studienteilnehmer • Mitberatung fördert Vertrauen in der Öffentlichkeit • Mitberatung unterstützt den lokalen Prüfarzt und realisiert berufsrechtliche Beratung ohne Zeitverlust (praktische Konkordanz) • nationale Stellungnahme erleichtert klinische Forschung in Deutschland (effektive und zügige Kommunikation und Konsensfindung der beteiligten EK; Vermeidung von bürokratischen Fesseln)

13. Beratung: Stufe 1 federführendeEK Antragsteller innerhalb von 10 Tagen Bestätigung über den Eingang eines ordnungsgemäßen Antrags - ggf. Nachforderung von Unterlagen - 14 Tagesfrist zur Nachreichung von Unterlagen/Begründung - automatische Rücknahme des Antrags, wenn 14 Tagesfrist verstreicht - Start der 60 Tagesfrist nach Eingang eines ordnungsgemäß gestellten Antrags

14. Beratung: Stufe 1 federführendeEK lokale EKs innerhalb von 10-15 Tagen • Information per E-mail, Fax an lokale EKs : • Titel/Startdatum/voraussichtliches Beratungsdatum • Liste der zuständigen lokalen Ethik-Kommissionen/Prüfzentren • erste orientierende Stellungnahme (Checkliste)

15. Beschlussvorlagen12. AMG Novelle/Rechtsverordnung • Verfahren: nach Landesrecht gebildete EK; bei MC-Studien erhalten alle EKs die aufgelisteten Unterlagen; Federführung durch die für den LKP zuständige EK; 30 Tagefrist für Stellungsnahme der lokalen Eks; Bindung der federführenden EK an Beurteilung zur lokalen Eignung; angemessene Berücksichtigung inhaltlicher Bewertungen lokaler EKs, wobei die federführende EK jedoch hauptverantwortlich (autonom) für Stellungnahme zur klinischen Prüfung ist: federführende EK formuliert Stellungnahme im Benehmen mit lokalen EKs.

16. Beschlussvorlagen12.AMG Novelle/Rechtsverordnung „im Benehmen“ mit jemandem Kontakt aufnehmen sich mit jemanden verständigen Konsenssuche federführende EK ist für Votum hauptverantwortlich und führt alleine die inhaltliche Diskussion mit dem Antragsteller

17. 12. AMG Novelle/Rechtsverordnung • lokale EKs: prüfen insbesonders Angaben, die in unmittelbarem Zusammenhang mit den örtlichen Gegebenheiten stehen und benachrichtigen federführende EK inner-halb von höchstens 30 Tagen; autonom in der Bewertung des lokalen Prüfzentrums; optionale inhaltliche Mitberatung (d.h. berufsrechtliche Beratung ist ohne zusätz-lichen Zeitverlust gewährleistet)

18. 12. AMG Novelle/Rechtsverordnung • lokale EKs: - alleinverantwortlich zur Frage der Eignung des lokalen Prüfzentrums; - federführende EK muss Stellungsnahme zur lokalen Eignung übernehmen; - Stellungnahme zu übergreifenden Bestand-teilen des Genehmigungsantrages möglich (interne Mitberatung)

19. lokale EKs Verzahnung zwischen Prüfungsablauf/inhalt und Eignung eines Prüfzentrums • Studienkollektiv und Studienablauf (Minderjährige, Notfallmedizin, Psychiatrie, Onkologie) • Dosismodifikation/Reduktion (z.B. Asthma bronchiale) • Plazebophasen, Plazeboarm, Belastungstests • Anzahl von Studienvisiten • studienbedingte Zusatzuntersuchungen • Ausmaß der Studiendokumentation

20. lokale Prüfzentrum/zentren: • - Qualifikation der Prüfer/FA/Weiterbildung/Prüf- erfahrung/Publikation/studienbezogene Kenntnisse • - Qualifikation der Mitarbeiter • - Infrastruktur • - Ausrichtung und Größe der Praxis/Klinik • - Verfügbarkeit/Anbindung an Notfallsversorgung

21. Beratung lokale EKs mit federführender Ethik-Kommission: Stufe 1 • 20 - 30 Tagesfrist der lokalen Ethik-Kommission: • pflichtgemäße Stellungnahme zum Einschluss des lokalen Prüfarztes/Prüfzentrums • Optionales Mitberatungsverfahren mitinhaltlicher Stellungnahme (z.B. Nutzen-Schaden Relation, Information, Einwilligung, Versicherung, Datenschutz)

22. Stufe 1: Stellungnahme der lokalen EKs an federführende Ethik-Kommission • 20 - 30 Tagesfrist: • Zustimmungserklärung zum Prüfarzt/Prüfzentrum: - ohne Einschränkung - mit Hinweisen/Empfehlungen - unter Vorbehalt (z.B. Vorgabe von weiteren Sicher- heitsparametern unter Bezug der lokalen Gegebenheiten)

23. Stufe 1: Stellungnahme der lokalen EKs an federführende Ethik-Kommission • 20 - 30 Tagesfrist: • keine Zustimmungserklärung zum Prüfarzt/Prüfzentrum: mangelnde Qualifikation des Prüfarztes/Mitarbeiter fehlende/unzureichende Infrastruktur inadequate Praxisausrichtung

24. Stufe 1: Beratung federfü. Ethik-Kommission mit lokalen EKs Kommunikations- und Konsensebene ( innerhalb von 60 + x Tage) • Kommunikation mit lokalen EKs • ggf. Rückfrage/Anhörung Antragsteller • Konsensfindung (ggf. Telefonkonferenz) • Mitteilung von BfArM/PEI • Anfrage bei anderen EU-EKs

25. Abschlussberatung: federführende EK • fehlende Unterlagen(z.B. während Beratung/Anhörung festgestellt) und/oder • zu ändernde Unterlagen(Prüfplan/Studieninfo./Einwilligungserklärung u.ä.) • können einmal nachgefordert werden. • „Stopp clock“ bis zum Eingang der neuen Unterlagen

26. federführende EK : Entscheidungsebene (Stufe 2) 60 Tagesfrist (ggf. auch kürzer) Bundesweit gültige (nationale) Stellungnahmemit Begründung (bei Ablehnung) und Auflistung der positiv votierten lokalen Prüfärzte und beteiligten EKs Information an BfArM, Antragsteller, lokale EKs zustimmende oder ablehnende (Gründe) Stellungnahme unabhängiges behördliches Genehmigungsverfahren

27. federführende EK: Verantwortungsebene (Stufe 3) Vertretung des Votums nach außen (Sponsor, Behörde, EU) und innen (Arbeitskreis) Begründung für nicht übernommene Empfehlungen oder Vorgaben der mitberatenden EKs an die jeweilige EK (ggf. Diskussion in Jahrestagungen)

28. Nachmeldung eines neuen Prüfzentrums lokale EK prüft autonom, ob sie sich dem vorliegenden Votum anschließt. ergebnisfixiert: ja / nein

29. Kommunikation der federführenden EK/Sponsor und lokalen EKs während Studiendurchführung • erhebliche Prüfplanänderungen (neue Studie) • modifizierte Studienunterlagen • Studienunterbrechung, Studienabbruch • Neubewertung der Präklinik mit Konsequenzen • SAE mit Änderung der Nutzen-Risiko-Relation

30. Zwischenfallsmeldungen • Todesfälle • SUSARs • SAEs (Zunahme von Häufigkeit und Frequenz) zuständige lokale EK federfüh-rende EK

31. 12. AMG Novelle/RechtsverordnungMonozentrische Studien • § 7 (3) Rechtsverordnung: 30 Tagesfrist für Stellungnahme der EK Antragstellung anpassen an Sitzungstermine !! (bei vielen Eks im Internet abrufbar) • Phase I Prüfung: Frist von 30 Tagen bei Erstantrag Frist von 14 Tagen bei aufeinander auf- bauenden, gesondert zu beantragenden Teilschritten

32. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !