1 / 42

Imunopatogenéza a imunoterapia sclerosis multiplex

Imunopatogenéza a imunoterapia sclerosis multiplex. Sclerosis multiplex. SM je patrí k orgánovo-špecifickým autoimunitným chorobám Na imunopatogenetických procesoch sa zúčastňujú T- a B-lymfocyty, DC, makrofágy, protilátky, cytokíny a iné zložky imunitného systému.

ronnie
Download Presentation

Imunopatogenéza a imunoterapia sclerosis multiplex

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Imunopatogenéza a imunoterapia sclerosis multiplex

  2. Sclerosis multiplex • SM je patrí k orgánovo-špecifickým autoimunitným chorobám • Na imunopatogenetických procesoch sa zúčastňujú T- a B-lymfocyty, DC, makrofágy, protilátky, cytokíny a iné zložky imunitného systému

  3. Predpoklad vývoja SM Genetickápredispozícia Infekčné agens Environmentálnefaktory SM Abnormálna imunitná odpoveď

  4. SM - genetické faktory • Konkordantnosť vývoja SM u jednovaječných dvojčiat je okolo 30 % oproti 5 % u dizygótnych • s = 15 (s sa vypočíta, keď riziko choroby súrodencov sa vydelí rizikom choroby v populácii; 1,0 vyjadruje hodnotu pre choroby, ktoré nemajú rodinnú záťaž) • Riziko vývoja SM je vyššie aj u príbuzných pacienta ako medzi nepríbuznými • Asociácia s molekulami HLA-DR15 (DR2), -DQ6, ktoré determinujú alely DRB1*15:01, resp. DQB1*06:02

  5. SM – autoantigény MBP(myelínový bázický proteín) PLP(proteolipidový proteín) MOG(myelínový oligodendrocytový glykoproteín) MAG(myelin-associated glycoprotein) B-krystalín

  6. T-lymfocyty pri SM • V periférnej krvi aj zdravých aj SM-pacientov sa nachádzajú autoreaktívne T-lymfocyty • T-lymfocyty SM-pacientov sú však iné – majú aktivačné znaky a po stimulácii sa veľmi rýchle aktivujú; významná je najmä interakcia CD28 (T-ly) s B7.1 (APC) • Čo ich aktivuje?

  7. Molekulové mimikri (Príbuznosť proteínov človeka a mikroorganizmov) • Zo spúšťacích faktorov sa obviňujú vírusy • Početné vírusy obsahujú proteíny, ktoré majú príbuznú štruktúru s MBP: vírus osýpok, CMV, EBV, HBV, HSV, humánny herpetický vírus 6 alebo 7, koronavírusy a iné • Experimenty na myšiach: transgénové myši, ktoré majú T-lymfocyty so špecifickým anti-MBP receptorom, vyvinú autoimunitnú encefalomyelitídu len ak sa chovajú v nesterilnom prostredí, ale nie, ak sa držia za sterilných, bezmikróbnych podmienok

  8. Základné subpopulácie T-lymfocytov IL-12 IL-4 TH0 IL-1 IL-6 TH1 TH2 • IL-2 • IFN-g • IL-4 • IL-5 • IL-13 TH17 IL-17 IL-21 IL-22 TNF B Makrofág Ne 8

  9. T-lymfocyty a chemokíny T-lymfocyty musí do CNS niečo pritiahnuť: • Aktívne demyelinizačné aj chronické aktívne lézie: MCP-1 (receptor na T-lymfocytoch je CXCR3) • CSF pacientov: IP-10 a RANTES (3 x vyššie hladiny oproti zdravým) • T-lymfocyty z CSF: CXCR3 a CCR5

  10. Adhezívne molekuly Lymfocyty, na to aby sa dostali do extravaskulárneho prostredia, musia priľnúť na endotelové bunky Priľnutie zabezpečujú adhezívne molekuly (ICAM, VCAM, ....) • SM: Na endotelových bunkách mozgu pacientov, ale aj v CSF a plazme, je zvýšené množstvo ICAM-1 a najmä VCAM-1 (korelácia s klinickým obrazom) • Partnerské molekuly na T-lymfocytoch sú LFA-1 a najmä VLA-4 (41-integrín) • Kto indukuje expresiu týchto molekúl?  IFN- aktivovaných T-ly

  11. Matrixové metaloproteinázy (MMP) • Lymfocyty potrebujú nielen priľnúť na povrch endotelových buniek, ale v medzere medzi nimi sa musia aj preplaziť do zápalového ložiska • Medzibunkovú hmotu rozkladajú pomocou MMP • SM: MMP9 (želatináza) sa nachádza v membránach aktivovaných T-lymfocytov; zvýšené hladiny aj v CSF aj v plazme

  12. Connell B et al. Ann Neurol. 1995;37:424-435. von Adrian UH et al. N Engl J Med. 2003;34:68-72.

  13. Rozvoj imunopatologických procesov v mozgu • Aktivované T-ly v sa parenchýme mozgu dostávajú do kontaktu s DC, MA, gliovými bunkami, ktoré svojimi cytokínmi aktivujú • Aktivované APC prostredníctvom svojich HLA-II molekúl prezentujú T-lymfocytom peptidy pochádzajúce z myelínu • Dochádza k ich reaktivácii a svojimi cytokínmi (najmä IFN-), stimulujú mikrogliové bunky, makrofágy a cytotoxické T-ly, ktoré prostredníctvom svojich cytokínov (najmä TNF) a toxických mediátorov kyslíka či dusíka (ROI, RNI) poškodzujú myelín

  14. Rozvoj imunopatologických procesov v mozgu • Súčasne dochádza aj k aktivácii B-lymfocytov; týchto je v plaku spočiatku málo, ich relatívny počet sa zvyšuje až keď sa ložisko stáva chronickým • Aktivácia B-lymfocytov sa prejaví intracerebrálnou syntézou IgG, ktoré sú typicky oligoklonové • Z poškodeného myelínu sa uvoľňujú ďalšie autoantigény (šírenie epitopov) a „circulus vitiousus“ pokračuje ďalej

  15. Imunoterapia SM

  16. Imunoterapia SM Imunosupresia (kortikosteroidy) IFN-ß Glatiramér acetát Monoklonové protilátky Mitoxantrone Cladribine Transplantácia hematopoetických buniek

  17. Liečba IFN- a T-lymfocyty • IFN- inhibuje proliferáciu aktivovaných T-lymfocytov a tak zabraňuje vytváranie ich klonov • Znižuje množstvo HLA-II a kostimulačných molekúl  zábrana aktivácie nových T-lymfocytov

  18. Liečba IFN- a molekuly CTLA-4 a Fas IFN- indukuje: • expresiu CLTA-4  últm už aktivovaných T-lymfocytov • expresiu Fas-molekúl  apoptóza  útlm IO

  19. Liečba IFN- a solubilné cytokínové receptory Podporuje tvorbu solubilných receptorov TNF-II a IL-Ra neutralizácia TNF a IL-1   útlm zápalového procesu

  20. Vplyv liečby IFN- na HEB Liečba IFN- znižuje aj prechod aktivovaných T-lymfocytov do parenchýmu mozgu a to: • podporou tvorby solubilného VCAM-1 sVCAM-1 sa viaže na VLA-4 v membránach T-lymfocytov  nemôžu sa viazať na endotel • znižovaním množstvo VLA-4 molekúl v membránach T-ly Neurol. 2010; 74, S1: 17-24

  21. Nežiadúci účinok liečby IFN- na B-lymfocyty • Liečba podporuje tvorbu BAFF (tvoria T-ly a MA) • BAFF je cytokín, ktorý podporuje aktiváciu B-lymf. • Takto sa vlastne podporuje syntéza protilátok, o.i. aj proti nemu samému, t.j. IFN-a môže by aj príčinou neúspechu liečby • Kombinovať s liečbou anti-CD20 MoPr?

  22. Monoklonové protilátky v liečbe SM

  23. Natalizumab • Monoklonová protilátka anti-4 • Reťazec4je súčasťou heterodimérovej adhezívnej molekuly adhezínu VLA-4 (4/ß1) • Interakcia medzi VLA-4(Ly, Mo)a VCAM-1(endotel)umožňuje prechod lymfocytov a monocytov do zápalového ložiska (do CNS), čomu MoAb anti-4 bráni

  24. 1. Cannella B et al. Ann Neurol. 1995;37:424-435. 2. von Andrian UH et al. N Engl J Med. 2003;348:68-72. 3. TYSABRI (natalizumab) US Prescribing Information, 2004.

  25. Iné MoAb v liečbe SM • Daclizubam – MoAb proti receptoru pre IL-2, blokuje aktiváciu T-lymfocytov • Alemtuzumab – MoAb anti CD52; znižuje počet T-, B- lymfocytov, NK-buniek, DC, makrofágov • Rituximab – MoAb proti CD20, molekule, ktorá sa nachádza na B-lymfocytoch

  26. Glatiramér acetát Syntetický polypeptid vytvorený polymerizáciou alanínu, lyzínu, kys. glutámovej a tyrozínu, aminokyselín, ktoré sa najčastejšie vyskytujú v MBP Pôsobí: Blokádou žliabku HLA-II molekúl, ktoré prezentujú patognomický peptid

  27. Mechanizmus pôsobenia GA pri liečbe SM • GA indukuje produkciu sIL-1Ra, inhibítora IL-1 • Navyše monocyty, resp. makrofágy pod jeho vplyvom produkujú aj menej IL-1, TNF, teda najdôležitejších mediátorov zápalu a aj IL-12, ktorý podporuje indukciu TH1-imunitnej odpovede

  28. Mechanizmus pôsobenia GA pri liečbe SM Indukuje vznik regulačných T-lymfocytov (nTreg), ktoré potláčajú imunitnú odpoveď • syntézou imunosupresívnych cytokínov TGF- a IL-10 • znižovaním antigénovo-prezentačnú schopnosti DC a makrofágov

  29. Mechanizmus pôsobenia GA pri liečbe SM • GA aktiváciou T-lymfocytov indukuje v ich membránach objavenie sa Fas-molekúl • Interakcia Fas- s FasL na kooperujúcich bunkách spôsobí ich záhubu apoptózou

  30. Mechanizmus pôsobenia FTY720 FINGOLOIMOD

  31. Zmeny v lymfatickej uzline po vstupe antigénu • Dendritové bunky, ktoré z periférie prinášajú antigén do lymfatickej uzliny potrebujú aktivovať T-lymfocyty, čo znamená, že tieto by nemali z uzliny odísť • Ozaj je to tak, počas prvých hodín po vstupe antigénu do uzliny, T-lymfocyty ju neopúšťajú • Naopak, po svojej aktivácii T-lymfocyty uzlinu musia opustiť, vstúpiť do krvi a následne sa dostať do miesta, kde prebieha zápal

  32. Molekulové predpoklady retencie naivných T-lymfocytov v lymfatickej uzline • Sfingozín 1-fosfát (S1P) je chemoatraktant pre T-lymfocyty, ktoré preň majú receptor (S1P1); tvoria ho Er a Tr • Naivné T-lymfocyty neexprimujú S1P1  nemajú tendenciu uzlinu opustiť • Naopak, aktivované T-lymfocyty majú S1P1, čo im umožňuje, aby sa začali pohybovať smerom k miestu, kde sa nachádza ich ligand • S1P1 sa nachádza vo vysokej koncentrácii v krvi a kortikálnych sínusoch;

  33. FTY720 / Finglolimod • FTY720 je derivát myriocínu, ktorý sa izoluje z čínskej rastliny Iscaria sinclarii a je štruktúrnym analógom sfingozínu • V organizme pacienta sa fosforyluje (FTY720-P) a následne viaže na receptor pre S1P  bráni aktivovaným T-lymfocytom opustiť lymfatickú uzlinu  nedostávajú sa do zápalového ložiska  útlm zápalu. • Prebehla fáza III klinických skúšok; výsledky sú lepšie ako po liečbe IFN-(Nat Rev Drug Discover 2009; 8: 98) • Výhoda: Podáva sa perorálne!!!

  34. Brit J Pharmacol 2009; 158: 1173–82

  35. Orálne preparáty vo vývoji Laquinimod Cladribine BG00012 Teriflunomid O mechanizme ich účinku sa možno dočítať: Rammohan KW, Shoemaker, JS.: Emerging multiple sclerosis oral therapies. Neurolog. 2010; 74, S1: 47-53

  36. A na záver Kto nestihol všetko zachytiť alebo sa chce dozvedieť ešte viac: Buc, M.: AUTOIMUNITA A AUTOIMUNITNÉ CHOROBY. Veda 2005, 493 s. (16 €)

  37. Ďakujem za pozornosť a teším sa na ďalšie stretnutie

More Related