ANALGETICI I NSAR SMJERNICE I POSEBNOSTI PRIMJENE

1. ANALGETICI I NSARSMJERNICE I POSEBNOSTI PRIMJENE Doc. dr. sc. Vesna Bačić Vrca

2. ANALGETICI I NSAR UVOD BOL - Vrste boli Smjernice u liječenju Posebnosti primjene: kontraindikacije, nuspojave, interakcije analgetika i NSAR

3. ANALGETICI I NSAR • ANALGETICI i NSAR su najšire korištena skupina(e) lijekova!! • ANALGETIKE i NSAR povezuje njihov analgetski učinak, odnosno bol kao simptom • NADZOR BOLI JEDAN JE OD NAJVAŽNIJIH PRIORITETA U LIJEČENJU!!

4. BOL: • subjektivno iskustvo i popratna pojava brojnih bolesti i stanja • osnovni biološki znak koji upućuje na mogućnost i jačinu ozljede • oboljelu osobu čini nesposobnom za svakodnevni život

5. Bol: patofiziološki mehanizam nastanka • Proces modulacije ima značajnu ulogu u percepciji boli čimbenik bolnog impulsa modulacija PERCEPCIJA čimbenici: emocionalni, kognitivni, psihički anksiolitici, antidepresivi

6. VRSTE BOLIprema mehanizmu nastanka • NOCICEPTIVNA BOL Najčešći tip boli: traume, opekline, prijelomi, kolike... Posljedica stimulacije NOCIRECEPTORA Stimulacija: mehanička, kemijska, upalna • NEUROPATSKA BOL: Posljedica oštećenja ili disfunkcije dijelova živčanog sustava Karakter boli: žarenje, probadanje, sijevanje .. Neurološki ispadi: senzorički i/ili motorički ispadi Slab odgovor na konvencionalnu terapiju (NSAR)

7. NEUROPATSKA BOL • Periferna Posljedica anatomskih, kemijskih ili metaboličkih oštećenja perifernih živčanih struktura: nakon kirurškog zahvata, traume, tumorske kompresije, dijabetesa, kemo- i radioterapije, ... Primjer: postherpetička neuralgija, neuralgija trigeminusa) • Centralna Posljedica patofizioloških oštećenja u mozgu ili kralježničkoj moždini Primjer: talamička bol kod moždanog udara, fantomska bol

8. VRSTE BOLIprema duljini trajanja • AKUTNA Nastaje naglo i izravno je povezana s oštećenjem, najjača u početnoj fazi, intenzitet postupno opada Primjer: ozljeda, pritisak, upala, kolike • KRONIČNA Traje dulji vremenski period, kontinuirana je ili se ponavlja u određenim razmacima ili situacijama (položaji, pokreti, aktivnosti) Primjer: osteoartritis, RA, AS, spinalna bol, mišično-skeletna bol, bolna periferna neuropatija, glavobolje .... • MALIGNA BOL mješovita po mehanizmu nastanka, progresijom bolesti se pojačava

9. Liječenje boli • NEFARMAKOLOŠKE MJERE: FIZIKALNE MJERE (imobilizacija, oblozi), PSIHOLOŠKE / PSIHIJATRIJSKE MJERE, KIRURŠKE MJERE, ANALGETIČKA IRADIJACIJA, PROVODNA ANALGEZIJA • FARMAKOTERAPIJA: • racionalna primjena analgetika - izbor lijeka (klasifikacija boli) - način primjene - doza, titracija doze - interval doziranja - trostupanjski algoritam liječenja - predviđanje i izbjegavanje interakcija lijekova

10. Farmakoterapija boli • Klasifikacija boli prema jakosti: 1., 2., 3. • pomaže u ocjeni razvoja osnovne bolesti • omogućava uspoređivanje jačine boli među više ispitanika u cilju ispitivanja • pojačanje boli upozorava kliničara na upotrebu agesivnije intervencije • SZO je na osnovu jačine boli postavila algoritam liječenja - trostupanjska ljestvica: • neopijatni analgetici(paracetamol ili NSAR) • neopijatni analgetici + blagi opijati(kodein, tramadol) • snažni opijati(prema SZO morfin je lijek odabira - zlatni standard)

11. Farmakoterapija boli • Liječenje akutne boli • blaga do umjerena NEOPIJATNI analgetik ili NSAR • umjereno jaka blagi OPIJATNI analgetik • vrlo jaka snažni OPIJATNI analgetik (pankreatitis, plućna embolija, infarkt miokarda, politrauma) Doziranje: u liječenju akutne boli može biti prihvatljivo doziranje prema potrebi !!!

12. Farmakoterapija boli • Liječenje kronične boli –dugotrajnost • ciljevi: smanjiti bol, obnoviti funkciju, omogućiti spavanje, povratak na posao, smanjiti afektivni stres … • pristup liječenju: • određivanje cilja • procjena vrste i intenziteta boli • procjena rizika i koristi terapije (toksični potencijal, nuspojave) • titracija doza – do postizanja željenog učinka • izbjegavanje interakcija • moguće kombinacije paracetamola ili NSAR s opijatnim analgeticima!

13. Farmakoterapija boli • Liječenje maligne boli • na vrijeme započeti analgetičku terapiju • prevenirati bol kad je to moguće • birati lakši način primjene • pomoći bolesniku da sudjeluje u liječenju svoje boli • trostupanjska ljestvica 1. neopijatni analgetici ili NSAR + adjuvantna terapija 2. slabi opijati (tramadol) + “ 3. snažni opijati (morfin, fentanil,..) + “

14. Opijatni analgetici • Specifični receptori (m, k , d) posreduju farmakološke učinke opijata • m receptori: većina analgetskih učinaka i najvažnija nepoželjna djelovanja (depresija disanja, euforija, sedacija i ovisnost) • k receptori: pridonose analgeziji, sedaciji i disforiji, ali ne i razvoju ovisnosti • d receptori: najvažniji utjecaj na periferne učinke • Tri kategorije lijekova koji različitim intenzitetom djeluju na receptore: • pravi agonisti (morfin, kodein) • parcijalni agonisti (pentazocin) • antagonisti (nalokson, naltrekson)

15. Opijatni analgetici registrirani u RH

16. TRAMADOL Mehanizam djelovanja: Tramadol i njegov aktivni metabolit (M1): • vezuju se na μ-opijatne receptore (mijenjaju percepciju i odgovor na bol) • inhibiraju ponovnu pohranu norepinefrina i serotonina Metabolička aktivacija tramadola – CYP2D6 genski polimorfizam

17. TRAMADOL • Farmakokinetika: • Nastup učinka: ~1 h ; trajanje učinka: 9 h • Distribucija: Vd: 2.5-3 L/kg ; vezanje na proteine plazme: 20% • Metabolizam: ekstenzivan hepatički – CYP3A4 glukuronidacija, sulfatacija - CYP2D6 demetilacija, aktivni metabolit M1 (O-desmetil tramadol) • t ½ eliminacije: tramadol: ~6-8 h; aktivni metabolit: 7-9 h; produžen kod starijih, i bolesnika s hepatičkim ili renalnim oštećenjem ~16 h kod pripravaka poduljenog djelovanja • tmax: ~2 h; pripravak poduljenog djelovanja ~4 h • Eliminacija: urinom (30% nepromijenjeno; 60% metaboliti)

18. TRAMADOL • INDIKACIJE:umjereno jaka bol • RIZIK U TRUDNOĆI: C • DOZIRANJE:50-100 mg svakih 4-6 h (max.400 mg/d) • KONTRAINDIKACIJE:preosjetljivost, ovisnost o opijatima, akutna intoksikacija alkoholom, hipnotici, psihotropni lijekovi, za vrijeme ili 14 dana nakon MAOI terapije • NUSPOJAVE:mučnina, povraćanje, vrtoglavica, glavobolja, pospanost, umor, znojenje, suha usta, probavne smetnje (zatvor, nadutost), tahikardija, hipertenzija, posturalna hipotenzija, kožne alergijske reakcije, smetnje teka, smetnje mokrenja, stimulacija CNS (promjene raspoloženja, smetnje percepcije, halucinacije..)

19. TRAMADOL • KLINIČKI ZNAČAJNE INTERAKCIJE: • Antidepresivi: MAO inhibitori, SSRI, ostali antidepresivi (venlafaksin..) – – serotoninski sindrom • Dekstrometorfan – serotoninski sindrom • Sibutramin (x) – serotoninski sindrom • Serotoninski sindrom je potencijalno smrtonosna reakcija! • Simptomi nastupaju od nekoliko minuta pa do nekoliko sati. • Serotoninski sindrom obuhvaća: promjene u mentalnom statusu, • pojačanu neuromuskularnu aktivnost i instabilnost autonomnog ž. s. • Promjene mentalnog statusa uključuju: konfuziju, agitaciju, halucinacije, • delirij, pospanost te komu u do 40% bolesnika. • Polovina bolesnika ima znakove pojačane neuromišićne aktivnosti što • uključuje: tešku tresavicu, tremor, šgrgutanje zubima, • okularni klonus, mioklonus, spontani klonus i hiperrefleksiju.

20. TRAMADOL • KLINIČKI ZNAČAJNE INTERAKCIJE (nastavak): • triciklički antidepresivi – povećavaju neuroekscitaciju • CYP2D6 Inhibitori: analgetički učinak tramadola • CYP3A4 Induktori: rifampicin; karbamazepin; okskarbazepin; fenobarbital; fenitoin; primidon; analgetički učinak tramadola • Etanol – pojačava depresiju CNS • Gospina trava – pojačava depresiju CNS

21. Ostali analgetici i antipiretici registrirani u RH *propifenazon (Caffetin, Plivadon) je odobren samo u kombinacijama. *lijekovi u OTC režimu izdavanja

22. FIKSNE KOMBINACIJE N 02 SKUPINE

23. Ostali analgetici i antipiretici • Analgo-antipiretici se primjenjuju za liječenje febrilnosti te blagih do umjereno jakih bolova (najčešće za koštano-mišićne bolove, glavobolje, zubobolje) • Upotreba metamizola nije dopuštena ili je restriktivna u nekim zemljama EU i SAD, zbog rizika od ozbiljnih nuspojava:agranulocitoze i aplastične anemije • Upotreba propifenazona nije dopuštena ili je restriktivna u nekim zemljama EU i SAD zbog ozbiljnih reakcija preosjetljivosti (Martindale, 2007)

24. PARACETAMOL • INDIKACIJE: blaga do umjerena bol, febrilnost • RIZIK U TRUDNOĆI: B • DOZIRANJE: max. d.d. 4g, relativno dobar analgetički učinak, nema protuupalno djelovanje jer ne inhibira COX na periferiji već samo centralno • KONTRAINDIKACIJE: preosjetljivost na paracetamol • NUSPOJAVE: male učestalosti (alergija, osip, anemija, krvne diskrazije;neutropenija, leukopenija, ..) • Izrazito hepatotoksičan kod doza >8g/dan, zasićenje enzima koji kataliziraju normalne reakcije konjugacije, kumulacija toksičnog metabolita N-acetil-para-benzokinonimin (NAPQI) putem CYP2E1 (nekroza jetre i bubrežnih tubula) • nefrotoksičan • GI krvarenje – kronični alkoholizam rizik • Antidot kod otrovanja paracetamolom ACETILCISTEIN!

25. Biotransformacija PARACETAMOL-au terapijskim dozama Hersh EV i sur., 2007

26. PARACETAMOL • KLINIČKI ZNAČAJNE INTERAKCIJE: • antiepileptici - učinak paracetamola, hepatotoksičan učinak • alkohol, ekscesivno uzimanje - rizik hepatotoksičnosti • imatinib - konc. paracet. • izoniazid - “ • VARFARIN – u dozi većoj od 2 g/d, dulje od tjedan dana, može doći do učinka varfarina

27. ACETIL SALICILNA KISELINA – ASK • INDIKACIJE:blaga do umjerena bol, febrilnost, RA, osteoartritis, TIA, CVI, infarkt miokarda, angina pektoris, aortokoronarno premoštenje,.... • RIZIK U TRUDNOĆI: C/D(zadnji trimestar): smrtnost, intrauterini zastoj rasta, intoksikacija, krvarenje, neonatalna acidoza, prijevremeno zatvaranje ductus Botalli -a • DOZIRANJE:ovisno o indikaciji (kao inhibitor agregacije trombocita 100mg) • KONTRAINDIKACIJE:preosjetljivost, astma, ulkusna bolest, djeca (Reyev sindrom), trudnoća (zadnji trimestar), nosne polipoze, .. Reyev sindrom je potencijalno smrtonosnabolest koja se najčešće javlja kod djece (<15g), a može prouzrokovati brojne efekte naročito na mozak i jetru. Stvarni uzrok ovog sindroma je još uvijek nepoznat. Pored činjenice da se pojavljuje kod djece sa virusnim oboljenjima koja su koristila ASK, javlja se i kod onih koji nisu koristili ASK. Ovaj sindrom prouzrokuje "masnu jetru", i tešku encefalopatiju. Dešavaju su i određene promjene u izgledu bubrega. Kod većine djece, oporavak je uspješan, moguće potencijalne komplikacije koje mogu dovesti do težih oštećenja mozga ili smrti.

28. ACETIL SALICILNA KISELINA – ASK • NUSPOJAVE: • blage i niske učestalosti: dispepsija, mučnina • ozbiljne: angioedem, bronhospazam, GI ulkus, krvarenje, Reyev sindrom, tinitus • KLINIČKI ZNAČAJNE INTERAKCIJE: • varfarin - rizik krvarenja • antihipertenzivi i diuretici - učinak AH i D • valproati - konc. u serumu, učinak V • antidijabetici (sulfoniluree) - učinak sulfonilurea • SSRI – učinak ASK • NSAR – rizik krvarenja, antiagregacijski učinak ASK • Ginkgo biloba - učinak ASK • metotreksat - konc. metotreksata • bifosfonati - rizik oštećenja sluznice želuca

29. Način djelovanja NSAR • omjer inhibicije COX-1/COX-2 određuje vjerojatnost nuspojava • inhibicija COX-2 odgovorna za protuupalno djelovanje • inhibicija COX-1 odgovorna za GI i bubrežne nuspojave • (produkcija ž. sluzi i održavanje protoka krvi)

30. Nesteroidni antireumatici - NSAR • NSAR - dominantni su lijekovi za bol i upalu u reumatskim bolestima • Djelotvorni pri uklanjanju boli izazvanih dismenorejom, kod zubobolje, glavobolje, kod boli koje izazivaju sekundarni tumori kostiju

31. NSAR (MO1) registrirani u RH

32. Fiksne kombinacije NSAR

33. Diklofenak • INDIKACIJE:blaga - umjerena akutna bol, ankilozantni spondilitis, akutna i kronična terapija reumatoidnog artritisa, osteoartritisa • RIZIK U TRUDNOĆI:B (preparati za topičku primjenu)/C/D (zadnji trimest. trudnoće) • DOZIRANJE: max. 200 mg/d • KONTRAINDIKACIJE: preosjetljivost, astma, aktivni ulkus, gastritis, krvarenje • NUSPOJAVE: alergijska reakcija, dispepsija, GI-ulkus, krvarenje, retencija tekućine - edem, glavobolja, somnolencija ...

34. Diklofenak, ibuprofen, ketoprofen ... • KLINIČKI ZNAČAJNE INTERAKCIJE: • antihipertenzivi, diuretici - učinak AH • antikoagulansi - učinak AK, rizik krvarenja • kortikosteroidi - rizik krvarenja • antibiotici: aminoglikozidi, kinoloni, vankomicin - eliminacija A • bifosfonati - rizik (GI-ulceracije) • vorikonazol - konc. NSAR

35. Pregled: interakcije analgetika s drugim skupinama lijekova ATK klasifikacije 56% interakcija s lijekovima skupine N

36. Pregled:interakcije analgetika prema stupnju klin. značajnosti I, II, III – stupnjevi kliničke značajnosti

37. Pregled: interakcije NSAR s drugim skupinama lijekova ATK klasifikacije 44% interakcija s lijekovima skupine C

38. Pregled:interakcije NSAR prema stupnju klin. značajnosti I, II, III – stupnjevi kliničke značajnosti

39. Registar lijekova u RH 11 generičkih naziva analgetika - N02 skupina 11 generičkih naziva NSAR - M01 skupina ukupno 22 generička naziva analgetika i NSAR 83 zaštićena naziva lijekova ~50% može se dobiti bez recepta u ručnoj prodaji

40. NEKE ZNAČAJKE UPORABE ANLGETIKA I NSAR u OTC- režimu izdavanja • čest slučaj uporabe većih doza OTC analgetika od propisanih (44% slučajeva) • 30% bolesnika smatra OTC analgetike sigurnijim od onih u režimu propisivanja na recept (Wilcox i sur., 2005.)

41. ANALGETICI i NSAR – ZAKLJUČAK: • velika potrošnja! • dostupnost, ~ 50% OTC režim izdavanja! koriste ih sve dobne skupine ali posebno starija populacija (rizik interakcija veći, veća osjetljivost na nuspojave) • ODGOVORNOST LJEKARNIKA treba biti veća! predviđanje i izbjegavanje klinički značajnih interakcija ovih lijekova