Antimicrobianos en TBC

1. Antimicrobianos en TBC Dr. Francisco Astudillo Lemus Encargado Programa Enfermedades Respiratorias Infantiles Hospital de Coquimbo

2. Introducción • Los objetivos del tratamiento de la tuberculosis son: • Curar al paciente individual • Minimizar la transmisión del micobacterium TBC a otras personas Es necesario que el médico no sólo prescriba un esquema de tratamiento adecuado, sino que monitorice la evolución del paciente y incluyendo prevención y detección oportuna de efectos adversos que puedan presentarse

3. Introducción • Tradicionalmente se han clasificado como drogas de primera y segunda línea. • En primer grupo están la Isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina. En USA, se incluye también la rifapentina y la rifabutina, y algunas sociedades científicas incluyen a las fluoroquinolonas.

5. Isoniacida • Hidrazida de ácido isonicotínico • Mas barata, menos tóxica y más potente durante los primeros días de tratamiento • Sintetizada en 1912 en Praga • 1952 se demuestra su uso en TBC • Se absorbe por via oral y difunde a todos los tejidos, alcanza niveles terapéuticos en cavidades pulmonares, caseum y LCR

7. Concentración en suero es 5 a 10 veces la CIM • Se inactiva en el hígado por acetilación • Vida media determinada genéticamente (1 a 3 horas) • Prodroga, se activa por medio de catalasa y peroxidasa de M.TBC. De ahí deriva posibilidad de resistencia gen Kat-G mutado • Bactericida, bloquea síntesis de ácidos micólicos ( constituyentes de membrana celular), casi exclusivo para M.TBC

8. Dosis terapéutica 5 mg/kg de peso, dosis máxima 300 mg por día. • Meningitis 10 mg/kg de peso día (controvertido) • Terapia bisemanal 15 mg/kg día  800 mg máx • Terapia trisemanal 10 mg/kg día - 600 mg máx

9. Efectos adversos • Polineuritis, dosis dependiente  • competencia con coenzimas derivadas de la piridoxina (vit b6) • Parestesias de pies, sensación de ardor o quemadura, dolor ascendente en EEII y pérdida de reflejo rotuliano y aquiliano • Prevención con dosis bajas de piridoxina, principalmente en desnutridos, edad avanzada, alcohólicos, diabéticos o nefrópatas, embarazadas, SIDA y hepatopatías crónicas

10. Efectos adversos • Toxicidad hepática: • aparece entre 2-4 semanas; > edad > riesgo • Mediada por hidrazina (metabolito), producida por hidrolasa, inducible por rifampicina • Alza de transaminasas transitoria en 10- 20 % sin daño hepático • Hepatitis en < 0,5% de monoterapia y cerca de 2% en terapia asociada con rifampicina  10% mortalidad • Malestar general, nauseas, anorexia, dolor epigastrio y/o hipocondrio derecho, ictericia, elevación de bili directa, transaminasas por lo menos 3 veces. • Suspender terapia en ausencia de síntomas si transaminasas aumentan >5 veces o superan 200UI (más específica GPT/ALT)

11. Efectos adversos • Otros • Acné, Alopecia • Trastornos menstruales amenorrea • Alteraciones neurológicas: fallas de concentración, somnolencia y amnesia, neuritis óptica, alucinaciones, psicosis aguda, convulsiones • Interfiere síntesis de vitaminas de complejo B • Sindrome Lupus like, hipersensibilidad, anemia hemolítica, agranulocitosis • Interacción con drogas: aumenta efectos de fenitoína, diazepam, carbamazepina, disulfiram, teofilina, insulina. Potencia efecto de paracetamol, warfarina, vincristina y haloperidol. Antagoniza acción de prednisolona y ketoconazol

12. Rifampicina • Derivado semisintético de rifamicina B, extraída de Streptomycesmediterranei • Amplio espectro de gérmenes: S. aureus, H. influenzae, N. meningitidis, L. pneumophila. • Bactericida • Inhibe síntesis de ADN, inactivando RNA polimerasa dependiente de ADN bacteriano. • Rapidez de acción, pocos minutos, mejor droga esterilizante

13. Rifampicina • Absorción oral, alcanza 10 a 100 veces CIM en sangre, pero en caseum y LCR es cercana a CIM • Desacetilada en hígado y excretada por bilis, parcialmente reabsorbida. 60 % de eliminación fecal, resto por orina principalmente • Tiñe de color anaranjado todos los líquidos orgánicos • Dosis 10 mg/kg , salvo meningitis 15 mg/kg. No se modifica dosis en fase bisemanal

14. Efectos adversos • Toxicidad hepática, muy bajo por sí sola • Ictericia transitoria competencia conjugación y eliminación de bilirrubina • Hepatitis más precoz y benigna, transaminasas suben 3 a 5 veces • Sindrome gripe símil (flulike) • Hipersensibilidad • Otras: nefritis intersticial, glomerulonefritis, anafilaxia

15. Interacción con otros fármacos • Reduce acción de corticoides,anticoagulantescumarínicos, hipoglicemiantes orales, digitálicos, antiarrítmicos, ciclosporina, narcóticos analgésicos, fenobarbital, estrógenos (incluidos anticonceptivos) • Se desaconseja uso con algunos antiretrovirales • Ketoconazol disminuyen efectos de ambos

16. Pirazinamida • Descubierta en 1952, análogo sintético de nicotinamidas • Prodroga: Metabolitoactivo  ácido pirazinoico • Actúa a pH ácido • Actividad sólo contra M.TBC • Alta proporción de mutantes resistentes naturales • Concentración que alcanza en sangre es semejante a CIM, alcanza buena difusión en LCR • Buena absorción oral • Dosis 25 mg/kg (20-30)

17. Efectos adversos • Toxicidad hepática a dosis elevadas (50 mg/kg), con dosis actuales el riesgo casi es nulo, salvo en alcohólicos o portadores de daño hepático crónico • Inhibe secreción de ácido úrico a nivel renal hiperuricemia • Fotosensibilidad (raro)

18. Etambutol • Sintético, bacteriostático, poco esterilizante • Previene aparición de resistencia a las drogas mayores (Hin y Rif) • Activo sólo para Mycobacterium • Actúa interfiriendo la síntesis de la pared celular, afectando proceso de producción de arabinogalactanos, interfiere indirectamente en síntesis de ácido micólico • 80% eliminado por riñón • 15-20 mg kg día • 30 mg por kg trisemanal o 45 mg por kg bisemanal

19. Efectos adversos • Bien tolerado en general • Neuritis óptica retrobulbal disminución de agudeza visual, visión borrosoa, pérdida de percepción de colores rojo y verde ceguera. Efecto muy infrecuente. Dosis dependiente • Uso con precaución en niños (no recomendado en general)

20. Estreptomicina • Derivado de Streptomycesgriseus • Primera droga anti TBC efectiva que se dispuso, 1944 • Aminoglucósido, Bactericida sobre gérmenes extracelulares • Administración parenteral • Actúa sólo en pH neutro o alcalino, no es esterilizante • No pasa BHE, salvo cuando esta inflamada y alcanza concentraciones de 20 a 30% de la sangre • Atraviesa placenta, alcanza 50% de niveles de sangre materna • Concentración en sangre es levemente superior a CIM

21. Interfiere síntesis proteica, uniéndose a ribosomas (sub unidad 30s) micobacterianos y determinando una mala lectura del código genético • Resistencia mediada por alteración de gen rrs o rpsl

22. Efectos adversos • Daño vestibular dosis dependiente, aumenta con edad  trastornos del equilibrio • Lesión rama auditiva 8º par  sordera, susceptibles niños y ancianos • Efectos renales ( proteinuria, cilindruria, tubulopatías) • Hematológicos (anemia hemolítica, agranulocitosis) • Neuromusculares (bloqueo de placa motora) • Hipersensibilidad • Contraindicado en miastenia gravis, insuficiencia renal severa

25. Drogas de segunda línea • En general son más tóxicos (excepto quinolonas), menos eficaces y más caros. • No se usan hasta haber agotado antes los de primera linea

26. Quinolonas • Inhiben la DNA girasa del M. TBC • Resistencia puede aparecer rápidamente por gen gyrA • No usar ciprofloxacino, por ser el más débil • Levofloxacino la más recomendada (por ahora) 750 mg a 1 g por día • Ofloxacino 600 mg por dia • Moxifloxacino 400 mg por día

27. Efectos adversos • Compromiso de cartílago de crecimiento, pero numerosa bibliografía lo descarta • Artropatia y tendinopatias en adultos

28. Aminoglicosidos • Semejante mecanismo de acción a estreptomicina • Kanamicina, sin resistencia cruzada a estreptomicina, dosis 15 mg/kg • Amikacina, semisintético, con resistencia cruzada, dosis 15 mg/kg

29. Polipéptidos • Acción semejante a aminoglicósidos • Capreomicina • Uso parenteral • Toxicidad semejante a aminoglicosidos, más alteraciones electrolíticas (hipokalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia) • Dosis 15 mg por kg

30. Etionamida • Actúa sobre el ácido micólico de pared de M:TBC.. • 15 mg por kilo • Eficaz, pero muchos efectos adversos • Mala tolerancia digestiva, debe darse con protector de mucosa gástrica • Hepatitis, reacciones sicóticas, alucinaciones, depresión, acné, impotencia

31. Cicloserina • Escasa actividad, pero previene desarrollo de resistencia de otras drogas • 15 mg por kg • Toxicidad severa sobre snc cambios de personalidad, sicosis, insomnio, excitación, convulsiones

32. PAS • Interfiere en síntesis del ácido fólico micobacteriano (por parecido con PAB) • Numerosos efectos adversos hipersensibilidad • Hipotiroidismo • Mala tolerancia digestiva

33. Tiacetona • La más débil y una de las más tóxicas • Hipersensibilidad • Hepatitis • Alteraciones electrolíticas • Alteraciones hematológicas hasta anemia aplástica fatal

34. Nuevos fármacos • Rifamicinas: • Rifabutinamenor inducción enzimática hepática VIH • Rifapentina resistencia cruzada total con rifampicina • Ventajas larga vida media uso 1 vez por semana •  mayor penetración en macrófagos • Rifalazid: superior actividad antimicobacteriana, vida media mas larga y altos niveles intracelulares

35. Fin Muchas gracias por su atención.