190 likes | 281 Views
Gyógyszerkészítmények átlagos és egyedi hatóanyag-tartalmának statisztikai vizsgálata. Bánfai Balázs Ganzler Katalin Kemény Sándor Doktor áns Konferencia 2007. Bevezetés. Két fontos hatóanyag-tartalmi vizsgálat:
E N D
Gyógyszerkészítmények átlagos és egyedi hatóanyag-tartalmának statisztikai vizsgálata Bánfai Balázs Ganzler Katalin Kemény SándorDoktoráns Konferencia 2007.
Bevezetés • Két fontos hatóanyag-tartalmi vizsgálat: • átlagos hatóanyag-tartalom (assay): sarzs átlagos tartalma mennyire esik közel a névlegeshez • egyedi hatóanyag-tartalom (content uniformity): egyes tabletták közötti különbség sarzs inhomogenitása
Átlagos hatóanyag-tartalom • Vizsgálatok kivitelezése: • átlagos hatóanyag-tartalom: több tablettát homogenizálva mérik • hány tabletta? • hány analízis? • Előírások: • az átlag a névleges értéktől ±5%-al térhet el
Egyedi hatóanyag-tartalom • Vizsgálatok kivitelezése: • egyedi hatóanyag-tartalom: általában 10 tablettát mérnek, az egyes tablettákat külön-külön • Előírások (Ph.Eur. 5.2, USP 30): • a névleges hatóanyag-tartalom 85-115%-os tartományában legyen a tabletták nagy része • a toleranciaintervallumra épül • acceptance value (AV) számítása:
az egyedi hatóanyag-tartalom is tartalmaz megkötést az átlagra még elfogadható, ha a szórás kicsi, de az átlag nagyon eltolódik ha az átlag eltolódása a névleges értéktől kicsi, akkor nagy inhomogenitás is elfogadhatóvá válik a) az egyedi és átlagos hatóanyagtartalom-vizsgálat eredményei nincsenek összhangban Problémák
az egyedi hatóanyag-tartalom is tartalmaz megkötést az átlagra még elfogadható, ha a szórás kicsi, de az átlag nagyon eltolódik ha az átlag eltolódása a névleges értéktől kicsi, akkor nagy inhomogenitás is elfogadhatóvá válik a) az egyedi és átlagos hatóanyagtartalom-vizsgálat eredményei nincsenek összhangban Problémák
az egyedi hatóanyag-tartalom is tartalmaz megkötést az átlagra még elfogadható, ha a szórás kicsi, de az átlag nagyon eltolódik ha az átlag eltolódása a névleges értéktől kicsi, akkor nagy inhomogenitás is elfogadhatóvá válik a) az egyedi és átlagos hatóanyagtartalom-vizsgálat eredményei nincsenek összhangban Problémák
Problémák • b) az egyedi hatóanyag-tartalom vizsgálatánál nem választják el a ingadozásforrásokat • a szórás két forrásból ered (inhomogenitás, analitikai hiba) • extrém esetben az analitikai módszer hibája miatt utasítjuk el a tétel homogenitását • c) k együttható értéke nem megfelelő (túl kicsi), még az egyszerűsített modellben is
Toleranciaintervallumok • A hagyományos toleranciaintervallum csak egy ingadozásforrást tartalmaz • A két ingadozásforrás az egy véletlen faktor szerinti varianciaanalízis-modellel kezelhető: • Az együtthatók kiszámítása bonyolult, számításigényes
Számítások eredménye • Pl.: egyedi hatóanyag-tartalom mérés szórása 3% • intervallum szélessége: • hatályos szabályozás: ±7.2% • korrekt modell (ANOVA): ±13.3 (anal=0) és ± 7.0% (anal=2.5%) között • megengedett eltolódás a névleges értéktől: • hatályos szabályozás: 7.8%. • korrekt modell (ANOVA): 1.7% (anal=0) és 8.0% (anal=2.5%) között
Számítások eredménye • Az átlagos és egyedi hatóanyag-tartalom vizsgálata nem független egymástól • A jelenlegi szabályozás az átlagra nézve megfelelően szigorú, de az egyedi hatóanyagtartalom-vizsgálat nagy inhomogenitást enged meg
Megoldási javaslatok • (a) Holisztikus megközelítés • (b) Ortogonális jellemzők • (c) Taguchi-féle négyzetes veszteségfüggvény
Megoldási javaslatok • (a) Holisztikus megközelítés: • a toleranciaintervallumra alapuló összevont index jellemzi a terméket • tartalmazza az átlag eltolódását és a szórást is, az átlagos tartalom külön vizsgálata felesleges • a toleranciaintervallumok számítása statisztikailag megalapozott módszerrel történjék
Megoldási javaslatok • (b) Ortogonális jellemzők: • az átlagos hatóanyag-tartalom és az inhomogenitás külön vizsgálata, külön kritériummal • a fejlesztésnél előnyös lehet, látható, hogy hol a hiba
Megoldási javaslatok • (c) Taguchi-féle négyzetes veszteségfüggvény: • a holisztikus megközelítéshez hasonlóan egy indexszel jellemezzük a terméket
Eredmények • A megfelelő terméket mindegyik módszerrel elfogadjuk • A meglehetősen rossz tulajdonságokkal rendelkező terméket a jelenlegi szabályozással elfogadjuk, a módosított előírások mindegyikével megfelelő döntést hozunk (elutasítjuk) • A két határeset között levő terméknél különböző döntést hozhatunk a javasolt megoldásokkal: • a holisztikus módszer a legszigorúbb (ez statisztikailag indokolt), a másik két módszer megengedőbb
Összefoglalás • A hatályos szabályozás nem kellően megalapozott • Az átlagos és egyedi hatóanyag-tartalom mérések és kritériumok nem függetlenek, a követelmények kialakításánál ezt figyelembe kellene venni • A toleranciaintervallumok számításánál a statisztikailag korrekt (egy véletlen faktor szerinti ANOVA) eljárás használata indokolt (nagy számításigény, de táblázatos formában használható)