1 / 10

Z. Krištofiková a D. Řípová AD centrum Psychiatrické centrum Praha

Budou komplexy peptidů amyloidu ß s mitochondriálními enzymy. novými bioindikátory Alzheimerovy demence?. Z. Krištofiková a D. Řípová AD centrum Psychiatrické centrum Praha. Demence Alzheimerova typu (AD):.

sahara
Download Presentation

Z. Krištofiková a D. Řípová AD centrum Psychiatrické centrum Praha

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Budou komplexy peptidů amyloidu ß s mitochondriálními enzymy novými bioindikátory Alzheimerovy demence? Z. Krištofiková a D. Řípová AD centrum Psychiatrické centrum Praha

  2. Demence Alzheimerova typu (AD): • příčiny nemoci zatím neznámé, klíčovou roli v rozvoji hrají peptidy amyloidu ß (Aß) • klasická hypotéza AD založená na účincích extracelulár-ního Aß (nerozpustný oligomerizovaný a agregovaný fragment 1-42, senilní plaky) • modifikovaná hypotéza AD založená na účincích intraneuronální akumulace Aß (toxické jsou i rozpustné oligomery) interakce s mitochondriemi a jejich následné poškození předchází extracelulární akumulaci agregovaného Aß

  3. Poškození mitochondrií vede k úbytku synapsí

  4. Mechanizmy interakce Aß s mitochondrií nejsou ještě detailně prozkoumány Hypotéza kaskády vedoucí k AD: • intracelulární Aß vyvolá zvýšené otevření mitochondriálních pórů  únik některých enzymů z mitochondriální matrice do cytozolu  vytvoření komplexu s Aß  interakcí je aktivita enzymů inhibována • kompenzační odpovědí je zvýšená exprese těchto enzymů • intracelulární Aß, volný cytozolický enzym i jejich vzájemný komplex toxické  apoptóza

  5. 17ß-hydroxysteroidová dehydrogenáza typu 10 (ERAB) • multifunkční enzym mitochondriální matrice, v cytozolu zdravých lidí nedetekovatelný • experimenty in vitro: vysokoafinitní vazba s Aß(Kd: 40 – 70 nM) • experimenty in vivo: v mozku lidí s AD zvýšená exprese v neuronech COR a HPC a v aktivovaných astrocytech v mozku transgenních myší (lidské APP) také zvýšená exprese enzymu • enzym detekovatelný v cytozolu

  6. Monomer lidského enzymu (funkční je tetramer) Smyčka D je důležitá pro interakci s Aß (zelená barva) (převzato z BMC Genomics, 2006, 7: 202)

  7. Diagnostika AD • Definitivní diagnóza AD postmortem: histologická analýza mozkové tkáně (extracelulární plaky a intracelulární neurofibrilární klubka) • Klinická diagnóza pravděpodobné AD in vivo: zobrazovací metody, kognitivní testy a biochemická analýza tělních tekutin (např. likvor, sérum, moč apod.)

  8. Biologické indikátory (markery) AD: • test by měl být: schopný detekovat základní rysy AD patologie (nyní senzitivita > 85%, specificita > 75-85%), platný i u histologicky potvrzených případů, přesný a spolehlivý, neinvazivní, lehce měřitelný a levný • klasický triplet v likvoru: koncentrace Aß 1-42 (↓), celkového proteinu τ (↑)a hyperfosforylovaného τ(↑), kombinace zlepšuje přesnost diagnózy • ideální bioindikátor AD zatím nebyl objeven (selhává odlišení od ostatních typů demence, není monitorovaný průběh nemoci, nejsou zachyceny změny zejména v raném stádiu)

  9. Cíl projektu:(grant IGA MZ ČR 2007 – 2009) zjistit, zda by stanovení koncentrací enzymu nebo jeho komplexu s Aß v likvoru pacientů s AD mohlo být použito jako bioindikátor nemoci (optické biosenzory, ELISA, Western blot)

  10. Specificita • u enzymu < 100% ↑ exprese v mozku lidí s AD a Downem (He et al., Brain Res. 1040, 2005, 29-35) ↑ mRNA v HPC lidí s AD a SCHIZ (AD centrum, nepublikováno) MID ? • vyšší specificita u komplexu s Aß (detekční limity ?)

More Related