Dr. Pere Ventayol Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca, 7 de Mayo 2008

1. JORNADA Posicionamiento de los medicamentos en guías y protocolos clínicos Dr. Pere Ventayol Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca, 7 de Mayo 2008

2. El ECA: paradigma para demostrar eficacia

3. Población diana Criterios de inclusión Aleatorización Tratamiento Control doble ciego Análisis de resultados Demostrar eficacia no siempre es demostrar superioridad • ENSAYO CLÍNICO controlado aleatorizado doble ciego sobre una variable relevante La “prueba del algodón” sobre eficacia

4. La calidad del estudio: Validez interna ? ? ? ?

5. Variables ¿son importantes? Cualidad:¿Qué se mide? Cantidad: ¿Cúal es la magnitud? Riesgo basal: ¿En que pacientes? • Variables subrogadas • Subclínicas • intermedias orientadas a la enfermedad (“disease-oriented”) • Variables clínicas finales orientadas al paciente (“patient-oriented”)

6. Cualidad ¿Qué se mide?

7. ¿Conocéis algún ejemplo en el que variable subrogada y final sean inconsistentes?

9. Cantidad ¿Cuál es la magnitud? Intervalos de confianza: ¿por qué usarlos? • No sólo permiten conocer la significación estadística (p) • Permiten valorar la importancia práctica o clínica • Valor menos críptico que la p y más completo • Base para calcular la probabilidad de que un resultado alcance una determinada magnitud (Nivel de confianza)

10. Valor de la p X Ho A=B • Compatibilidad de la diferencia hallada en un ECA con la hipótesis nula que de entrada se considera cierta

11. P para valores intermedios Problema de conciencia: to p or not to p? • Neyman en 1933 consideró la necesidad de establecer un límite claro • Valor famoso de a definido para tomar una decisión • Malinterpretación • Ley del todo o nada • Depende de la muestra (intuitivo) • Diferencia entre 2 fármacos mortalidad 40% • Muestra 10 pac: 5 con A y 5 con B • Muestra 1000 pac: 500 con A y 500 B La solución…..Shakespeare TP

12. Tratamiento estándar superior Tto nuevo Valor de relevancia clínica Valor de relevancia clínica Estandar ¿Cuánta debe ser la diferencia? el triple punto de vista Tratamiento nuevo superior p<0.05 P=0.15 Shakespeare: Tratamiento nuevo inferior estadísticamente p=0.15 Tratamiento nuevo superior clínicamente con un Nivel de Confianza del 52% (AUC) Tratamiento nuevo inferior estadísticamente p=0.15 Tratamiento nuevo no inferior NC: ¿qué probabilidad hay de que A sea ≥ x% superior a B en cuanto al efecto deseado? 0%

13. http://www.theshakespeares.com/Free_statistical_software.htmlhttp://www.theshakespeares.com/Free_statistical_software.html Shakespeare TP, Gebski VJ, Veness MJ, Simes J. Improving the interpretation of clinical studies by use of confidence levels, clinical significance curves, and risk-benefit contours. Lancet 2001; 357: 1349-1353.

19. Comparaciones: cuidado con los IC

20. Comparaciones para determinar equivalencia

21. Tto nuevo Tto estandar Comparaciones: cuidado con los IC Ojo: Al comparar 2 medias hay 2 fuentes de variabilidad, pueden solapar hasta un 29% y ser diferentes con significación estadística

22. Si demuestra eficacia; se puede recomendar en la práctica clínica? • Grado de evidencia • Ensayo individual • "Cuerpo" de evidencia • Variabilidad en “catalogar” evidencia • +40 escalas para evaluar grados de evidencia • Diferencias inter- e intra-escalas • (AHRQ) elementos clave: Criterios de calidad, cantidad y consistencia -> sólo 7

23. La aplicabilidad en la práctica clínica • Grado de evidencia • Calidad • Cantidad • Consistencia • Variable • Diferencia de la magnitud Gradación de la fortaleza de la recomendación relevancia • Sistema de clasificación: Uniforme, sencillo, directo. • Ejemplos: SORT, GRADE, SIGN

25. Para aplicar los resultados...¿de qué pecan los ECAs? Los 5 demasiados: • Selectos • restringidos • breves • reducidos • controlados • Pluripatología, polimedicados • Edad, sexo, condición FP • Ef 2º tras largo tiempo • Ef 2º graves pero poco frecuentes • Adherencia, seguridad, efecto Hawthorne

27. Preguntas para establecer la validez externa: • ¿Considera adecuado el comparador? • ¿Son importantes clínicamente los resultados? • ¿Considera adecuada la variable medida utilizada? • ¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de los pacientes • ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? • Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

28. Resumen sobre eficacia y validez • Determinar la validez interna • Identificar resultados principales • Identificar resultados secundarios, subgrupos. • Expresar los resultados de forma comprensible • RAR y NNT siempre que sea posible • Expresar los resultados haciendo como mínimo constar el el IC 95% (p opcional) • Dimensionar la magnitud de la diferencia y relevancia clínica • Catalogar la calidad de la evidencia y establecer fuerza de recomendación en base a algoritmos (SORT) • Determinar la validez externa

29. El uso de variables combinadas es cada vez más frecuente • Se suele emplear cuando el efecto esperado sobre cada uno de los desenlaces de interés es pequeño • Puede que el efecto se haya producido sobre uno de los componentes y se atribuya erróneamente a todos • Ej: AAS en Prevención del reinfarto y ACV de cualquier etiología • Hay que analizar la variable combinada y tener en cuenta los efectos por separado Las variables combinadas ¿Qué se mide?

30. Cualidad: Las variables combinadas ¿Qué se mide? • La diferencia en el efecto combinado se debe ppalmente a las flebografías subclínicas pero no ha mostrado reducción en trombosis venosa sintomática ni en embolia pulmonar.

31. Análisis de subgrupos ¿Qué se mide? • La realización de múltiples comparaciones aumenta la probabilidad de encontrar un resultado estadísticamente significativo • Si el subgrupo es de pequeño tamaño el análisis puede ser incapaz de detectar diferencias relevantes • Si el estudio presenta análisis de subgrupos: • Magnitud del efecto clínicamente relevante • Efecto estadísticamente muy significativo • Hipótesis planteada a priori • Análisis realizado dentro de una estrategia de comparaciones múltiples • Resultados consistentes con otros estudios • Evidencia indirecta que avale los resultados (plausibilidad biológica)

32. Cualidad: Análisis de subgrupos ¿Qué se mide? • Efecto de factor de confusión en EECC para enfermedad con elevada mortalidad (n=78) H T Diferencia 27/40 18/38 Mortalidad % 67,5 47,4 20,1 H T Pacientes alto riesgo 32/40 14/38 % 80% 36,8%

33. Cualidad: Análisis de subgrupos ¿Qué se mide? • Efecto de Factor de confusión en EECC para enfermedad con elevada mortalidad (n=78) H T Diferencia 2/8 4/18 Bajo riesgo % 25% 22,2% 2,8% 25/32 18/38 Alto riesgo % 78,1% 70% 8,1% • La distinta distribución del factor pronóstico ha producido un fenómeno de confusión y la diferencia inicial (20%) estaba distorsionada)

34. Cualidad: Análisis de subgrupos y multivariante • Incorporar la estadística al análisis de subgrupos = análisis de subgrupos; evaluar el efecto del tto sobre la variable respuesta dentro de cada estrato H T Diferencia 2/8 4/18 Bajo riesgo % 25% 22,2% 2,8% p>0.05 25/32 18/38 Alto riesgo % 78,1% 70% 8,1% p<0.05 • Las técnicas multivariante implican un modelo matemático. • Variable dependiente (respuesta) • Variable independiente ppal (tto) • Variables independientes a controlar (estimación de coeficiente de regresión)

35. Estrategia de análisis Objetivo: CV <400 a las 48 semanas Randomizados N=100 Datos disponibles a 48 semanas N=75 Datos no disponibles a 48 semanas N=25 CV<400 N=65 CV>400 N=10 CV<400 N=11 CV>400 N=14 Análisis PP 87% (65/75) ITT (ultima observación) 76% (65+11/100) ITT (perdidas=F) 65% (65/100) Dilución de la respuesta: ¿Cuál es la verdadera?

36. Concepto y Cálculo de la RAR • RAR : • Diferencia de proporciones de un suceso entre el grupo intervención y el grupo control • Diferencia de eficacia entre los grupos estudiados • Debe conocerse antes de tomar decisiones sobre la ventaja de un fármaco y sobre que pacientes deben tratarse p Palivizumab (N=1002) Placebo (N=500) Pacientes hospitalizados por VRS 48 (4,8 %) 53 (10,6 %) <0,001 RAR = 4,8% – 10,6% = - 5,8 %

37. 1 RAR = 5,8 % NNT = = 17,241 0,058 Concepto y Cálculo de NNT • NNT: número necesario de pacientes a tratar para producir una unidad adicional de eficacia. • Dimensiona el grado de eficacia del fármaco • Expresa el grado de esfuerzo necesario para conseguir una unidad adicional de eficacia • Es útil para cálculos farmacoeconómicos 1 NNT = RAR

38. Relación entre medidas absolutas y relativas • RR o OR pueden ser difíciles de interpretar si no se traducen en medidas de RAR • RAR y NNT se pueden calcular a partir de RR (conociendo incidencia de evento en grupo control) o OR

39. Ejemplo: disminución de hospitalización por VRS de un 10,6% a un 4,8% con Palivizumab En términos absolutosdisminuye un 5,8% (RAR) En términos relativosdisminuye un 55% (RRR) Eficacia: modos de presentarla ¡¡ ojo con el % relativo!! • Es mejor hablar en términos de RAR ya que se entiende de forma más clara y precisa

40. Otra forma de verlo En términos relativos En términos absolutos

41. Placebo Otra forma de verlo En términos relativos 100% 0% 10,6% En términos absolutos

42. Placebo Otra forma de verlo En términos relativos 100% 0% 4,8% 10,6% En términos absolutos Palivizumab

43. Placebo Otra forma de verlo En términos relativos 100% 0% 45% 4,8% 10,6% En términos absolutos Palivizumab

44. Placebo RRR Otra forma de verlo En términos relativos RR 100% 0% 45% 4,8% 10,6% RAR En términos absolutos Palivizumab