Du génie au service des sciences de la vie

1. Validation des procédés de nettoyage Présenté par Louise Lefrançois | 19 mars 2009 Du génie au service des sciences de la vie

2. Objectifs du nettoyage • Conserver l’intégrité du produit • Réutiliser l’équipement • Respecter la réglementation

3. Stratégie de nettoyage • Nettoyer signifie enlever un ou des produits (contaminants) sur une surface • Le succès du nettoyage dépend de la sélection des agents de nettoyage • La sélection des agents de nettoyage implique une bonne connaissance: • Des propriétés chimiques et physiques des résidus à enlever • Des interactions entre les résidus et la surface à laquelle ils ont adhéré

4. Méthodologie • Procédés de nettoyage utilisés en industrie pharmaceutique • Automatisés (nettoyage en place ou CIP): • L’intervention de l’opérateur est réduite • La reproductibilité est améliorée par rapport aux procédés manuels • Les procédés doivent être conçus pour nettoyer différents équipements • Semi-automatisés: • Ils sont semblables aux procédés automatisés, mais l’intervention de l’opérateur est plus importante • Manuels: • Ils dépendent de l’opérateur • Les procédés doivent être clairement définis et les opérateurs doivent être bien formés afin de réduire la variabilité d’exécution du procédé de nettoyage

5. Procédés de nettoyage (exemples) • Automatisé • CIP ou COP • Laveur automatique • Semi-automatisé • Immersion (statique ou avec agitation) • Vaporisateur à haute pression • Manuel (difficile à valider ) • Trempage et brossage

6. Équipement de nettoyage

7. Développement des procédés de nettoyage • Pré-requis : • Équipement : • Mise en service • Qualification de l’installation et de l’opération • Les procédés de fabrication sont validés ou ne seront pas modifiés

8. Développement des procédés de nettoyage • Évaluation en laboratoire • Agents de nettoyage • Robustesse • Technique de nettoyage • Paramètres de nettoyage • Mise à l’échelle de production • Un procédé de nettoyage qui pourra être utilisé en production • Validation • Un procédé de nettoyage qui pourra être validé

9. Agents de nettoyage • Détergents basiques: utilisés dans les mécanismes de dissolution, de saponification et de dégradation des protéines • Exemples: NaOH, KOH, Na3PO4, Na2SiO3… • Détergents acides: efficaces pour dissoudre et dégrader des protéines • Exemples: Acides organiques (acide citrique) Acides inorganiques (H3PO4, HNO3)

10. Pré-rinçage Élimination des résidus Aucune re-circulation, envoi au drain Premier nettoyage avec détergent basique Re-circulation Rinçage Re-circulation Deuxième nettoyage avec détergent Détergent acide Re-circulation Rinçage Re-circulation Rinçage final Aucune re-circulation, envoi au drain Technique de nettoyage • Exemple d’un cycle de nettoyage automatisé

11. Qualité de l’eau Température Choix du détergent et de la concentration Temps Énergie additionnelle Les paramètres dépendent : De la surface à nettoyer Des résidus à enlever Des priorités de la compagnie Paramètres de nettoyage

12. Validation du nettoyage • Validation du nettoyage – Définition • Démonstration documentée que les méthodes de nettoyage de l’équipement utilisées dans la fabrication et l’emballage permettent de réduire à un niveau acceptable tous les résidus et que le nettoyage et l’entreposage de routine de l’équipement ne donnent pas lieu à une prolifération microbienne

13. Plan directeur de validation (PDV) • Plan directeur de validation des procédés de nettoyage: • Plan écrit approuvé précisant les objectifs et les actions et établissant quand et comment une entreprise se conformera aux exigences en matière de BPF en ce qui a trait à la validation du nettoyage

14. Plan directeur de validation • Table des matières • Introduction • Approche • Responsabilités • Équipement • Évaluation du risque • Méthodologie • Critères d’acceptation • Documentation • Planification • Informations additionnelles

15. Introduction et approche • Introduction • Description de l'entreprise • Approche • Doit démontrer l’efficacité du procédé de nettoyage i.e. sa capacité à réduire la quantité de résidus ou contaminants à un niveau acceptable • Est fondée sur le scénario de la pire éventualité et sur l’hypothèse que la contamination sera distribuée uniformément sur la surface de l’équipement

16. Responsabilités (Exemple) • Département de l’assurance de la qualité • Assume l'entière responsabilité du plan • Révise et approuve les protocoles et les rapports • Département de validation • Rédige le PDV • Administre et planifie la validation • Détermine les exigences • Révise et approuve les protocoles et les rapports

17. Responsabilités • Département de production • Rédige les procédures de nettoyage • Révise et approuve les protocoles et les rapports • Département de l’ingénierie • Responsable de l’entretien préventive • Responsable de la qualification de l’équipement de production et des systèmes utilitaires • Contrôle de la qualité • Détermine la limite de détection et de quantification • Valide les méthodes analytiques • Effectue les analyses chimiques et microbiologiques • Révise et approuve les protocoles et les rapports

18. Équipement • La validation des procédés de nettoyage est effectuée sur tout l’équipement utilisé lors de la fabrication d’un produit et qui est en contact direct avec ce produit • Les équipements sont classés en deux catégories: • Dédié (utilisé pour la fabrication d’un seul produit) • Multi-usage (utilisé pour la fabrication de plusieurs produits)

19. Équipement • Dédié: • Produits dangereux • Équipement difficile à nettoyer • Le procédé de nettoyage d’un équipement dédié est validé trois fois via la vérification de: • L’efficacité du procédé de nettoyage (inspection visuelle) • La réduction des résidus des agents nettoyants (s'il y a lieu) • La prolifération microbiennesi applicable, les produits de dégradation du produit

20. Équipement • Multi-usage: • Équipement unique • Équipement similaire • Équipement identique

21. Équipement • Le procédé de nettoyage d’un équipement multi-usage est validé trois fois via la vérification de : • L’efficacité du procédé de nettoyage (par inspection visuelle) • La réduction des résidus du pire produit fabriqué avec cet équipement • La réduction des résidus des agents nettoyants (s'il y a lieu) • La prolifération microbienne si applicable, les produits de dégradation du produit

22. Évaluation du risque • Implique l’évaluation des dangers potentiels qui proviennent de l’utilisation d’équipement servant à la fabrication de plusieurs produits. Le risque est évalué par le pire cas • Critères utilisés pour déterminer le pire cas: • Solubilité de l’ingrédient actif (dans l’eau) • Difficulté du nettoyage (basée sur l’expérience de l’opérateur de production) • Toxicité (mesurée par le LD50) • Activité pharmacologique/Dose thérapeutique

23. Évaluation du risque • Préparation de matrices: • Pour identifier les équipements dédiés et les équipements à multi-usage qui sont en contact produit . • Pour les équipements à multi-usage: • Une matrice est préparée pour identifier l’équipement "pire cas" • Une matrice est préparée pour identifier le produit "pire cas" • Une matrice est préparée pour identifier le couple équipement/produit "pire cas" .

24. Méthodologie • De nettoyage • D’échantillonnage • Analytique

25. Méthodologie • Nettoyage • Procédures de nettoyage • Les procédés détaillés de nettoyage sont décrits dans des PON • Les délais d’entreposage avant et après le nettoyage sont aussi décrits dans des PON • Agents de nettoyage • La composition est connue • La facilité d’élimination doit être démontrée

26. Méthodologie • Procédés de nettoyage utilisés • Automatisés • L ’équipement de nettoyage utilisé est qualifié QI/QO( test de riboflavine) • Les essais d’ingénierie (de performance et de rinçage) sont complétés et rencontrent les spécifications de validation (inspection visuelle et résultats analytiques conformes). • Semi-automatisés: • La mise en service «Commissioning» ou/et la qualification des équipements sont complétées et sont conformes aux spécifications (fournisseur ou qualification). • Manuels: • Les procédés doivent être clairement définis et les opérateurs doivent être formés afin de réduire la variabilité d’exécution du procédé de nettoyage.

27. Méthodologie • Échantillonnage • Procédures d’échantillonnage • Deux méthodes utilisées (détaillées et décrites dans des PON): • Écouvillonnage • Solutions de rinçage (résidus solubles et dilution des résidus)

28. Méthodologie • Échantillonnage: • Type de surface (acier inoxydable, verre, plastique) • La surface est mesurée (en contact direct avec le produit) • Les sites sont identifiés, incluant les zones critiques • Choix du matériel (écouvillons et solvants adéquats et faciles à utiliser) • Pourcentage de récupération

29. Méthodologie • Analytique • Méthodes analytiques: • Spécifiques (HPLC, GC, spectrométrie, couche mince…) • Sensibles (LOD, LOQ) • Validées • Non spécifiques (COT, conductivité, pH)

30. Critères d’acceptation • Les limites doivent être logiques, accessibles et vérifiables • Les limites de résidus sont généralement reliées au principe actif • Il faut s’assurer qu’il n’y a pas de sous-produits ou de produits de dégradation

31. Critères d’acceptation • Inspection visuelle: • Après le nettoyage, aucune quantité de résidu, aucune coloration ou décoloration ne doit être visible sur l’équipement • La concentration à laquelle l’ingrédient actif est visible est déterminée par ajouts dosés • Calcul des limites: • Dose thérapeutique associée à un facteur de sécurité • 10 ppm • Basé sur la toxicologie du produit • Note: le critère le plus restrictif est utilisé

32. Critères d’acceptation • Microbiologiques • Il faut démontrer que le nettoyage de routine et l’entreposage ne permettent pas la prolifération microbienneCe sont des mesures préventives plutôt que l’élimination des contaminants • Établissement des limites microbiologiques: • milieu stérile • milieu non stérile

33. Documentation • Documents de validation • Non-conformité • Revalidation

34. Documentation • Le protocole de validation décrit la technique à utiliser pour valider le procédé de nettoyage • La rapport final de validation décrit les résultats obtenus durant la validation ainsi que les non –conformités rencontrées et conclut sur le statut de validation du procédé de nettoyage • L’approbation du rapport final de validation permet l’utilisation de ce procédé de nettoyage en production.

35. Protocole de validation • Objectif • Description • Responsabilité • Procédures pour la validation du nettoyage: • Références aux PON • Équipement et matériel • Méthode d’échantillonnage • Préparation de l’échantillon • Analyses requises

36. Protocole de validation • Critères d’acceptation • Documentation • Résultats (données brutes) • Non-conformité • Non critique • Critique Plan: investigation actions correctrices retest

37. Documentation • Revalidation • Contrôle des changements • L’équipement a été modifié de façon significative • Le procédé de nettoyage a été modifié (paramètres, technique de nettoyage) • La formulation du produit a été changée de façon significative • Un nouveau produit est fabriqué et représente le pire cas pour l’équipement • Changement des délais d’entreposage ( équipement souillé et propre). • Périodique

38. Planification • Première étape: • Écrire les PON et les protocoles de validation • Deuxième étape: • Valider les méthodes de nettoyage des équipements à usage multiple • Troisième étape: • Valider les méthodes de nettoyage des équipements dédiés • Quatrième étape: • Programme de surveillance

39. Informations additionnelles • Définitions • Références