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DES Cas cliniques en virologie (VZV et HSV) 13 janvier 2006 Jean-Marie Huraux Service de virologie du groupe hospitalie

DES Cas cliniques en virologie (VZV et HSV) 13 janvier 2006 Jean-Marie Huraux Service de virologie du groupe hospitalier Pitié - Salpêtrière. Virus & grossesse - Méthodologie générale. Enjeux ? Fréquence, gravité, mécanisme(s) de l’infection Mère =>Enfant

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DES Cas cliniques en virologie (VZV et HSV) 13 janvier 2006 Jean-Marie Huraux Service de virologie du groupe hospitalie

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  1. DES Cas cliniques en virologie (VZV et HSV) 13 janvier 2006 Jean-Marie Huraux Service de virologie du groupe hospitalier Pitié - Salpêtrière

  2. Virus & grossesse - Méthodologie générale • Enjeux ? Fréquence, gravité, mécanisme(s) de l’infection Mère =>Enfant • [1/ Infection maternelle? 2/ Infection fœtale ? 3/ Maladie fœtale ?] • Moyens diagnostiques ? M/E, cliniques (s.d’alarme ?), biologiques (examens) • Moyens de prévention ? • Moyens de traitement ? • Mise en œuvre ? • Obligations légales ? • Consensus ? Dissensus ? Recommandations ? • Sources d’information et mise à jour des connaissances ? • Publications/Livres de référence ? • www. sante.gouv.fr anaes.fr cdc.gov ihmf.org unaids.org etc

  3. Méthodologie générale des examens biologiques Où, Quand, Comment, Pourquoi? Validation technique : réactifs, témoins +, témoins – Pas d’examens de biologie médicale sans interprétation (GBEA) Interprétation impossible sans renseignements médicaux ad hoc

  4. En l’absence de renseignements, trois options : - Joindre le prescripteur - S’entretenir avec le patient - "Botter en touche", courtoisement

  5. "Proposition d’interprétation" À discuter « Ce résultat reste à interpréter en fonction du motif de la prescription et de la chronologie* d’un éventuel événement suspect » *[1/ Infection maternelle? 2/ Infection fœtale ? 3/ Maladie fœtale ?]

  6. En début de grossesse (2 sem. d’aménorrhée) une femme a rencontré il y a deux jours un enfant suspect de varicelle. Son médecin traitant vous demande conseil.

  7. En début de grossesse (2 sem. d’aménorrhée) une femme a rencontré il y a deux jours un enfant suspect de varicelle. Son médecin traitant vous demande conseil. Réalité du risque Femme ATCD de varicelle, carnet de santé, cicatrices, ac VZV en urgence (+ chez 85 % des femmes sans histoire connue de varicelle) Enfant suspect Diagnostic généralement clinique : juxtaposition d’éléments d’âge différents macules  papules  vésicules en goutte de rosée Notion fréquente d’épidémie DD : syndrome main pied bouche, prurigo strophulus Rarement D+ sur vésicule fraîche (immunocytodiag / PCR)

  8. Varicelle : juxtaposition d’éléments d’âge différent, correspondant à plusieurs poussées de virémie Lésions de varicelle : exanthème et enanthème Pneumonie (grave) de varicelle, chez un adulte Séquelles (Calcifications)de pneumonie de varicelle, chez un adulte

  9. En début de grossesse (2 sem. d’aménorrhée) une femme a rencontré il y a deux jours un enfant suspect de varicelle. Son médecin traitant vous demande conseil. Nature du risque si varicelle maternelle ?

  10. En début de grossesse (2 sem. d’aménorrhée) une femme a rencontré il y a deux jours un enfant suspect de varicelle. Son médecin traitant vous demande conseil. Nature du risque si varicelle maternelle Mère ! Pneumopathie adulte fréquence et gravité > enfant Embryopathie 2 %si varicelle mère, surtout entre 13 et 20 SA Atrophie cortex cérébral, Atrophie oculaire, cataracte, choriorétinite, Cicatrices et brides cutanées  amputation de membres Diagnostic : échographie suffit, dès 20e SA envisager IRM cérébrale 32e SA pour oeil PCR su Liquide amniotique : ± (après cicatrisation des vésicules)

  11. En début de grossesse (2 sem. d’aménorrhée) une femme a rencontré il y a deux jours un enfant suspect de varicelle. Son médecin traitant vous demande conseil. Prévention en cas de contage réel Immunoglogulines spéciales à titre élevé d’ac VZV ("ZIG" pour zoster immune globulins) problèmes de disponibilité (en ATU pharmacie des hôpitaux) discuter ACV oral ou ValACV, non codifié 5 à 7 jours après le contage x 1 semaine doses VZV : ACV 800 mg x 5/j ValACV 1 g x 3/j

  12. Avortement prophylactique ? Quid en cas de zona maternel ?

  13. Deux jours avant la date prévue de son accouchement, Une femme développe une éruption suspecte de varicelle. Son médecin traitant vous demande conseil. Réalité du risque Nature du risque Mère Foetus

  14. Fœtus Risque de varicelle néonatale surtout grave* si varicelle maternelle entre J-5 et J+2. Pourquoi ? * gravité locale (lésions ulcéro-nécrotiques, hémorragiques, surinfections) et atteintes viscérales (dont pneumonie), potentiellement mortelles

  15. Transmission du virus, sans anticorps, de la mère à un nouveau-né immunologiquement très immature Traitement antiviral de la mère et du nouveau-né 7 à 10 jours de la mère i.v. ou oral selon sévérité de la varicelle ACV i.v. 15 mg/kg/8h ou ValACV oral 1g x 3 de l’enfant ACV i.v. 20 mg/kg/8h, surveiller fonction rénale et NFS (neutropénie)

  16. Quid du vaccin ?

  17. VACCINATION CONTRE LA VARICELLE France : vaccination ciblée BEH n° 29-30/2005 du 5 juillet 2005 pour les personnes sans antécédents de varicelle (ou dont l’histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative, lors des situations suivantes : personnes en contact étroit avec des personnes immuno-déprimées (les sujets vaccinés doivent être informés de la nécessité, en cas de rash généralisé, d’éviter les contacts avec les personnes immunodéprimées pendant 10 jours), adultes de plus de 18 ans exposés à la varicelle (dans les 3 jours suivant l’exposition à un patient avec éruption). États-Unis et Canada : vaccination universelle The American Academy of Pediatrics and the Immunization Practices Advisory Committee of the US Centers for Disease Control and Prevention recommended in 1995 that all children be routinely vaccinated at 12–18 months of age, that children under 13 years receive 1 dose of vaccine and that older individuals susceptible to varicella be offered 2 doses 4–8 weeks apart. In Canada, the National Advisory Committee on Immunization recommends vaccination of all susceptible people aged 12 months or more, with similar dose regimens * Simultaneous administration with measles–mumps–rubella vaccine, at a separate site, is also safe and effective. * Insufficient evidence exists of the safety of VZV vaccination during pregnancy to recommend vaccination in susceptible pregnant women, although the risk of vaccine-related infection is likely to be lower than that of naturally acquired VZV infection.

  18. Une femme de 30 ans envisage une grossesse mais s’inquiète d’antécédents d’herpès génital . Son médecin traitant vous demande conseil.

  19. Une femme de 30 ans envisage une grossesse mais s’inquiète d’antécédents d’herpès génital . Son médecin traitant vous demande conseil. Réalité de l’herpès génital Nature du risque pour l’enfant Mesures à prendre

  20. Généralités sur les Herpesviridae ADN de haut poids moléculaire ADN polymérase virale, cible d'antiviraux actifs • Enveloppe fragilité, palliée par • Infection latenteaprès la primo-infection (PI) •  l'infection échappe - aux défenses immunitaires • - et aux antiviraux • se réactive : réinfections endogènes (RIE) • excrétion(s) asymptomatique(s)vs récurrence(s) cliniques Primo-infection génitale à HSV (le plus souvent de type 2) Asymptomatique 2/3. Symptomatique 1/3 • Le diagnostic d’herpès génital mérite une confirmation virologique

  21. Lésions "herpétiques": confirmer, au moins 1 fois La clinique peut tromper : lésions majeures attribuées à Neisseria gonorrhoeae Trichomonas vaginalis lésions mineures (fissures, abrasion, démangeaison)  erreurs en + ou en – * Isolement en culture de cellule  ECP en 1 à 2 jours si lésions fraîches.

  22. Herpès génital – Epidémiologie (I) Part croissante de l’HSV-1 en 1ère poussée HSV-2 cause des HG hautement récidivant Prévalence des Ac HSV-2 aux USA 21,9% (croissante !) moindre & stable en Europe : Fr 17,2% Seules 27% des personnes Ac HSV-2 + ont une "histoire" d’HG Transmission " innocente " dans 3 cas sur 4 (H  F ou TME) Fréquence accrue de l’excrétion asymptomatique d’HSV-2 dans les 12 premiers mois après l’acquisition du virus. Virus présent au niveau du périnée et du fourreau

  23. Herpès génital – Epidémiologie (II) Protection croisée partielle entre HSV-1 et HSV-2 Poussée initiale d’herpès génitale 3 entités : - herpès génital initial primaire,“primo-infection vraie“  contamination au niveau génital par HSV-1 ou HSV-2 chez une personne vierge de toute infection par HSV ("naïve") - herpès génital initial non-primaire contamination au niveau génital par HSV-2 chez une personne ayant rencontré HSV-1 (dans l’enfance) (Ac HSV-1 chez 75 à 90% des adultes) - 1ère poussée reconnue d’unherpès génital récidivant après une primo-infection asymptomatique

  24. Une femme de 30 ans envisage une grossesse mais s’inquiète d’antécédents d’herpès génital . Son médecin traitant vous demande conseil. Réalité de l’herpès génital Nature du risque pour l’enfant Mesures à prendre

  25. Herpès néonatal# symptomatique 10/10 Mortel 1/2. Séquelles graves 1/2 Herpès néonatal Contamination au passage dans la filière génitale maternelle infectée lors d’un accouchement par le siège [Mais une fois sur 10 contamination à travers le placenta ou transmembranaire]

  26. Risque de transmission verticale Type d’infection Transmission • Infection primaire 35-80 % • Infection initiale génitale 30% non primaire • Infection récurrente 0-5%  Valeur protectrice des Ac maternels

  27. Infection herpétique néo-natale catégorie % mortalité morbidité forme cutanéo-muqueuse 20 0 neuro ? J 0-J 12 forme disséminée 40 90% >90% J 0-J 7 encéphalite 40 75% ? 67 % ? > J 15 Prévalence : DK 1/42 000; Seattle 1/1800; France 30 cas/an ?

  28. Une femme de 30 ans envisage une grossesse mais s’inquiète d’antécédents d’herpès génital . Son médecin traitant vous demande conseil. Réalité de l’herpès génital Nature du risque pour l’enfant Mesures à prendre

  29. Herpès génital et grossesse. Conduite à tenir Recommandations But: 1 éviter l’herpès du nouveau-né Moyens: 4 césarienne aciclovir i.v. ou oral (valACV) désinfection éducation sexuelle Mise en œuvre:± consensuelle

  30. Conférence de consensus de l’ANAES, 7 novembre 2001 Recommandations de l’International Herpes Management Forum (IHMF) Management Strategies Workshop, 25-26 Septembre 2002 L. Corey edt Recommendations du Swiss Herpes Management Forum. Büchner S, Erni P, Garweg J, et al. in Swiss Med Wkly 2004; 134: 205-14 Recommandations de l’American College of Obstretricians and Gynecologists (ACOG) Neonatal herpes simplex infection. Kimberlin DW. Clin Microbiol Rev. 2004;17:1-13.

  31. Tout ce que vous auriez aimé savoir sur le préservatif, sans jamais avoir osé vous lancer dans une recherche bibliographique démente : Six pages (82-88) in Recommandations de l’International Herpes Management Forum (IHMF)Management Strategies Workshop, 25-26 Septembre 2002 L. Corey edit. Site www.ihmf.org

  32. Effect of condoms on reducing the transmission of herpes simplex virus type 2 from men to women.Wald A, Langenberg AG, Link K, Izu AE, Ashley R, Warren T, Tyring S, Douglas JM Jr, Corey L. JAMA. 2001;285:3100-6 Utilisation pour plus de 25% des rapportssexuels :  adjusted hazard ratio 0.085 (0.01-0.67) Risque de transmission par 100 personnes/années : 8.5  0.9 sur 150 jours (p=0.002) Préservatif féminin  ?

  33. Césarienne Echec dans 10% des cas par passage du virus à travers les membranes ou placenta Risques : fonction des conditions sanitaires Mortalité négligeable en France : # voie basse # 0 Morbidité surtout tardive, lors de grossesses ultérieures : placenta accresta, hémorragie, rupture utérine Effect of serologic status and cesareandeliveryon transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. Brown ZA, Wald A, Morrow RA, Selke S, Zeh J, Corey L.JAMA. 2003;289:203-9. 40 023 femmes cultures cervico-génitales lors du travail : 202 femmes culture+ (0,5%)  10 enfants infectés (5%) OR 346 (125-956) 1,2% après césarienne vs 7,7% voie basse OR 0,14 (0,02-1,08)

  34. L’aciclovir (ACV), nucléoside « sans main »

  35. X Les antiviraux, inhibiteurs de la réplication virale, sont inactifs sur l’infection latente : leur effetn’est que suspensif

  36. Grossesse & Aciclovir/ValAciclovir • Mutagenèse: certains tests in vitro +, mais non tératogène chez l’animal • Pregnancy outcomes following systemic prenatal acyclovir exposure: • Conclusions from the international acyclovir pregnancy registry, 1984-1999.Stone KM, Reiff-Eldridge R, White AD, Cordero JF, Brown Z, Alexander ER, Andrews EB. • Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004;70:201-71200 grossesses :  RAS • Acyclovir prophylaxis to prevent herpes simplex virusrecurrence at delivery: • a systematic review.Sheffield JS, Hollier LM, Hill JB, Stuart GS, Wendel GD. • Obstet Gynecol. 2003 Dec;102(6):1396-403. 5 études / 799 patientes / ACV 36e sem • •A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of acyclovir in late pregnancy for the reduction of herpes simplex virus shedding and cesarean delivery.Watts DH, Brown ZA, Money D, Selke S, Huang ML, Sacks SL, Corey L. Am J Obstet Gynecol. 2003 Mar;188(3):836-43. • • Acyclovir suppression to prevent recurrent genital herpes at delivery. Scott LL, Hollier LM, McIntire D, Sanchez PJ, Jackson GL, Wendel GD Jr. Infect Dis Obstet Gynecol. 2002;10(2):71-7. • • Acyclovir prophylaxis in late pregnancy prevents recurrent genital herpes and viral shedding. Braig S, Luton D, Sibony O, Edlinger C, Boissinot C, Blot P, Oury JF. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 May;96(1):55-8. • • A randomised placebo controlled trial of suppressive acyclovir in late pregnancy in women with recurrent genital herpes infection. Brocklehurst P, Kinghorn G, Carney O, Helsen K, Ross E, Ellis E, Shen R, Cowan F, Mindel A. Br J Obstet Gynaecol. 1998 Mar;105(3):275-80. • Réduction à l’accouchement des récurrences cliniques [OR 0.25 (0.15-0.40)] • des césariennes pour récurrences [OR 0.30 (0.13-0.67)] • de l’excrétionasymptomatiqued’HSV [OR 0.09 (0.02-0.39)] • Aucun cas d’herpès du nouveau-né (375 patientes sous placebo; 424 sous ACV) • .

  37. Herpès génital et grossesse. Conduite à tenir Recommandations But : 1 éviter l’herpès du nouveau-né Moyens : 4 césarienne aciclovir i.v. ou oral (valACV) désinfection éducation sexuelle Mise en œuvre:± consensuelle

  38. Conférence de consensus de l’ANAES, 7 novembre 2001 Recommandations de l’International Herpes Management Forum (IHMF) Management Strategies Workshop, 25-26 Septembre 2002 L. Corey edt Recommendations du Swiss Herpes Management Forum. Büchner S, Erni P, Garweg J, et al. in Swiss Med Wkly 2004; 134: 205-14 Recommandations de l’American College of Obstretricians and Gynecologists (ACOG) Neonatal herpes simplex infection. Kimberlin DW. Clin Microbiol Rev. 2004;17:1-13.

  39. Approche proposée : selon 4 situations cliniques F Rozenberg et JM Huraux.Traité de Virologie médicale. Chapitre 10 Tableau 2. ETEM-De Boeck

  40. Herpès génital et grossesse . F Rozenberg et JM Huraux. 2003 Traité de Virologie médicale. Chapitre 10 Tableau 2. ETEM-De Boeck

  41. A 30 SA, une femme fait pour la 1ère fois une poussée d’herpès génital. Son médecin traitant vous demande conseil.

  42. Une manifestation particulière de la primo-infection l’hépatite herpétique, rare et gravissime, plus fréquentechez la femme enceinte

  43. A 30 SA, une femme fait pour la 1ère fois une poussée d’herpès génital. Son médecin traitant vous demande conseil. Confirmer le diagnostic par examen direct des lésions ± Sérologie HSV-1 et HSV-2 pour différencier Primo-infection, Infection initiale non primaire, réactivation Traiter - l’épisode actuel (risque maternel !) par ACV [ACV i.v. ou ValACV, selon sa sévérité] - puis traitement prophylactique à partir de la 36e SA jusqu’à la naissance par ValACV

  44. Traitement par valaciclovir (Zélitrex) comp à 500 mg • Première poussée 2 co/jour x 10j • Récidive (en poche) 2 co/jour x 5j • Prévention des récidives 1 co/jour (en 1 à 2 prises) • avec réévaluation après 6 mois ou 1 an • Pas de vaccin actuellement disponible

  45. Trois livres de référence en français Les virus transmissibles de la mère à l’enfant François DENIS John Libbey Eurotext 1999 Pédiatrie en maternité Christine FRANCOUAL, Christiane HURAUX-RENDU, Jacques BOUILLIE Médecine-Sciences Flammarion 1999 Traité de virologie médicale Jean-Marie HURAUX, Jean-Claude NICOLAS, Henri AGUT, Hélène PEIGUE-LAFEUILLE ESTEM 2003 et agence universitaire de la Francophonie* [*  prix réduit dans les pays du Sud, par commande à celf@celf.fr]

  46. Proposition de fiche de surveillance à domicile à expliquer et remettre aux parents d’un nouveau-né exposé à un risque d'herpès Sont à éviter : • refroidissement, - blessures de la peau, - circoncision. Les signes suspects sont les suivants : • sur la peau : apparition de vésicules, petites cloques transparentes, de 1 à 10 mm de diamètre, souvent groupées sur une peau rouge, • au niveau des yeux : un oeil rouge qui pleure en permanence, • en ce qui concerne le comportement de l'enfant : une perte d'appétit, le refus de boire, des vomissements importants, une somnolence excessive (pendant la toilette, les repas) ou au contraire une irritabilité marquée par l'impossibilité de calmer l'enfant, avec des sursauts presque incessants en l'absence de bruit, • des difficultés à respirer, • une jaunisse qui ne diminue pas, • un saignement (par le nez, la bouche ou l'anus), • des crises convulsives (secousses rythmées d'un seul ou de plusieurs membres), une révulsion des yeux vers le haut ou vers le bas, • une température rectale anormalement élevée, supérieure à 37,8°C. Devant l'apparition d'un de ces signes, joindre immédiatement le pédiatre connaissant le dossier, afin qu'un traitement spécifique soit entrepris très tôt, principale assurance de son efficacité : • nom du pédiatre ou de l'équipe pédiatrique, joignable 24h/24h : ……………… • téléphone : ……………… • adresse de l'hôpital où se rendre en urgence avec l'enfant en cas de crise convulsive ou devant des signes d'alarme : …………………………………… • date des rendez-vous pour examen clinique et virologique : ………………… • date d'un appel téléphonique au pédiatre pour donner des nouvelles du bébé :……………………………… Pédiatrie en maternité Christine FRANCOUAL, Christiane HURAUX-RENDU, Jacques BOUILLIE Médecine-Sciences Flammarion 1999

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