Küçük Damar Vaskülitleri

1. Küçük Damar Vaskülitleri Dr. Melike Tuğrul

2. Pediatrik Küçük Damar Vaskülitleri • ANCA (anti-nötrofil sitoplazmik antikor) ilişkili vaskülitler • Wegener Granulomatozu • Mikroskopik polianjitis • Böbreğe sınırlı vaskülitler • Churg-Strauss Send. HSP Kutanöz lökositoklastik vaskülitler, essansiyel kriyoglobulinemik vaskülitler, Behçet hastalığı, Cogan send., vs…

3. Henoch-Schönlein Purpurası(HSP)

4. HSP Tanım • Ig A ağırlıklı immun depositler→küçük damar • Çocukluk çağı sistemik vaskülitleri- en sık Deri Bağırsak Glomerul & Artrit/artralji

5. HSP Tanım • “Alt ekstremite ağırlıklı peteşi/purpura” + aşağıdakilerden biri: →Karın ağrısı →Ig A depositlerinin yoğunlukta olduğu tipik lökositoklastik vaskülit veya proliferatif glomerulonefrit histopoatolojisinin gösterilmesi →Artrit/artralji →Renal tutulum (proteinüri/hematüri)

6. Atipik dağılımlı purpura Bx “3-10 yaş”

7. HSP Yıllık İnsidens 1.1 milyon çocuk (<17 yaş) 20.4:100000 (UK) 24:100000 (Hindistan) 17.8:100000 (Kafkas) 6.2:100000 (Siyah) • Hollanda & Çek Cumhuriyeti 6.1-10.2: 100000 12.9:100000 Gardner-Medwin JM, Dolezalova P, Cummins C, Southwood TR (2002) Incidence of Henoch-Schönlein purpura, Kawasaki disease, and rare vasculitides in children of different ethnic origins. Yang YH, Hung CF, Hsu CR, Wang LC, Chuang YH, Lin YT, Chiang BL (2005) A nationwide survey on epidemiological characteristics of childhood Henoch-Schönlein purpura in Taiwan.

8. HSP Etyopatogenez • Enfeksiyöz ajanlar Brogan PA (2007) What’s new in the aetiopathogenesis of vasculitis? • Sitokinler ya da enflamatuar yanıt ve endotelyal hücre aktivasyonunu belirleyen hücre adhezyon moleküllerindeki polimorfizm→ yatkınlık, ciddiyet, renal tutulum riski Amoli MM, Thomson W, Hajeer AH, Calvino MC, Garcia-Porrua C, Ollier WE, Gonzalez-Gay MA (2002) Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism is associated with severe renal involvement and renal sequelae in Henoch-Schönlein purpura. Gershoni-Baruch R, Broza Y, Brik R (2003) Prevalence and significance of mutations in the familial Mediterranean fever gene in Henoch-Schönlein purpura. !

9. HSP Klinik • Deri tutulumu: Purpura -simetrik -alt ekstremite ve gluteal bölge -üst ekstremite -karın, göğüs, yüz -…aylar sonra -hafif travma Anjioödem ve ürtiker

10. HSP Klinik • Eklem tutulumu -2/3 -diz, bilek -ağrı, şişlik, hareket kısıtlılığı

11. HSP Klinik • Abdominal semptomlar -3/4 -hafif kolik ileus ve kusmanın eşlik ettiği ciddi karın ağrısı -Hematemez ve melena -intestinal perforasyon ve intussusepsiyon !USG -akut pankreatit

12. HSP Klinik • SSS (serebral vaskülit) • Gonadlar (orşit→torsiyon) • AC (pulmoner hemoraji)

13. HSP Klinik • ÜSYE → • Kırgınlık, ateş • Multipl organ tutulumu, progresyon • Üreter obstrüksiyonu

14. HSP Klinik • 1/3→ <14 gün • 1/3→ 2-4 hafta • 1/3→ >4 hafta • 1/3→→→→→4ay, renal tutulum!

15. HSP HSP nefriti • %20-61 • Birkaç gün, birkaç hafta, 2 ay • Dışkıda kan! • İzole mikroskopik hematüri, mikroskopik veya makroskopik hematüri ile beraber proteinüri, akut nefritik send. (hematüri+hipertansiyon/ artmış plazma kreatinini/oligüri’den en az ikisi), nefrotik send. (genelde mikroskopik hematüri ile beraber), miks nefritik-nefrotik send. tablosu.

16. HSP Tanı • Klinik (tipik döküntü, karın ağrısı, artralji/artrit) • Tek laboratuar testi ile tanı münkün değil • Kompleman düzeyleri, ANA, koagülasyon fakt→N • Ig A (1/2) • ANCA • Plt (N/ ) • Renal fonk, elektrolit

17. HSP Bx • Atipik deri bulgusu/şüpheli ciddi renal tutulum • Nötrofil ve mononükleer hücrelerin perivasküler birikiminin görüldüğü lökositoklastik vaskülit • Immunofloresan: Ig A & C3 • Fokal ve segmental proliferatif glomerulonefrit • Rapidly progressif GN

18. HSP Etyopatogenez • IgA1 yapısındaki O-linked glikanlarda galaktoz eksikliğiLau KK, Wyatt RJ, Moldoveanu Z, Tomana M, Julian BA, Hogg RJ, Lee JY, Huang WQ, Mestecky J, Novak J (2007) Serum levels of galactose-deficient IgA in children with IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura. • Fact VIII’in hızlı azalması . Gunasekaran TS, Berman J, Gonzalez M (2000) Duodenojejunitis: is it idiopathic or is it Henoch-Schönlein purpura without the purpura? Kawasaki K, Komura H, Nakahara Y, Shiraishi M, Higashida M, Ouchi K (2006) Factor XIII in Henoch-Schönlein purpura with isolated gastrointestinal symptoms. • Fakt. VIII replasmanı→ciddi abdominal semptomlar . Kamitsuji H, Tani K, Yasui M, Taniguchi A, Taira K, Tsukada S, Iida Y, Kanki H, Fukui H (1987) Activity of blood coagulation factor XIII as a prognostic indicator in patients with Henoch-Schönlein purpura. Efficacy of factor XIII substitution.

19. HSP Renal Bx Endikasyonları • Nefritik/nefrotik prezantasyon (acil) • Yüksek kreatinin, hipertansiyon veya oligüri (acil) • Ağır proteinüri ( idrar albümin/idrar kreatinin >100 mg/mmol)_ 4 hafta boyunca, sabah ilk idrar örneğinde; serum albumininin nefrotik düzeyde olması gerekmez. • Persistan proteinüri (azalmayan) 4 hafta sonunda • Persistan bozulmuş böbrek fonksiyonu (GFR<80 ml/dk/1.73 m²)

20. HSP Ayırıcı Tanı • Sepsis (meningokok) • Diğer sistemik vaskülitler (SLE, PAN, WG, mik. PAN, hipersensitivite vaskülitleri) • Kutanöz lökositoklastik vaskülit (artralji) • FMF

21. HSP Tedavi • Semptomatik (artropati→istirahat ve analjezi) • HSP nefriti � Zaffanello M, Fanos V (2009) Treatment-based literature of Henoch-Schönlein purpura nephritis in childhood

22. HSP Renal hastalıktan koruyucu • Abdominal ağrı gibi komplikasyonlardan korunmak için KS kullanımı � • Meta-analiz (4 RKÇ): “Başlangıçta prednison tedavisi kulanımı renal tutulum gelişme riski ya da tedavinin 1, 3, 6 ve 12.ayında persiste etmesi açısından plasebo ya da hiç tedavi uygulanmayanlara göre fark göstermez.” Chartapisak W, Opastiraku S, Willis NS, Craig JC, Hodson EM (2009) Prevention and treatment of renal disease in Henoch-Schönlein purpura: a systematic review.

23. HSP Renal hastalıktan koruyucu Koruyucu KS kullanımının HSP nefriti gelişimine karşı koruyuculuğu yoktur. Erken dönemde KS, ciddi ekstrarenal semptomları ve renal tutulumu olanlarda kullanılabilir.

24. HSP Renal hastalıktan koruyucu • “2 hafta süresince 1 mg/kg/g prednizon kullanımı (sonraki 2 hafta içinde kesilmesi şeklinde) karın ağrısı ve eklem ağrısı şiddetini azaltır.”Ronkainen J, Koskimies O, Ala-Houhala M, Antikainen M,Merenmies J, Rajantie J, Ormala T, Turtinen J, Nuutinen M (2006) Early prednisone therapy in Henoch-Schönlein purpura: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. • “Prednison, renal semptomların gelişiminden korumaz ancak semptomların tedavisinde etkilidir.”→Renal semptomların iyileşmesi prednizon kullananların %61’inde, plasebo grubunda %34

25. HSP Rapidly progressif GN • Glomerüllerin %50’sinden fazlasında kresent olması ve nefrotik düzeyde proteinüri→kötü prognoz • “Tek başına siklofosfamidin tedavide yararı yok”Tarshish P, Bernstein J, Edelmann CM Jr (2004) Henoch-Schönlein purpura nephritis: course of disease and efficacy of cyclophosphamide.

26. HSP Rapidly progressif GN • RPGN/Kresentik nefrit→KS+Siklofosfamid±plazmaferez • Cyc A, azathioprin ve siklofosfamid HSP� • Plazmaferez (14 olgu) Shenoy M, Ognjanovic MV, Coulthard MG (2007) Treating severe Henoch-Schönlein and IgA nephritis with . plasmapheresis alone. RKÇ?

27. HSP RPGN olmayan HSP nefriti • Renal bx<%50 kresent • Sub-optimal GFR • Ağır proteinüri (nefrotik düzeyde olması şart değil) • Güçlü klinik çalışma yok!

28. HSP RPGN olmayan HSP nefriti • KS • KS+ siklofosfamid (Bx: diffuz proliferatif lezyon/ skleroz <%50 kresentik değişiklik) »pulse metilprednizolon+oral siklofosfamid ( 2 mg/kg/G) 8 hafta→günlük prednizolon→prednizolon ve azotioprinin alterne kullanımı (toplam 12 ay)Rees L, Webb NJA, Brogan PA (2007) Vasculitis. In: Rees L, Webb NJA, Brogan PA (eds) Paediatric nephrology (Oxford Handbook). Oxford University Press, Oxford, pp 310–313

29. HSP RPGN olmayan HSP nefriti • Kanıt??? • ? Nefrotik/nefritik fenotip • ACE-İ

30. HSP Sonuçlar • İyileşme • Renal tutulum

31. HSP Sonuçlar →Başlangıçtan ort. 23.4 yıl sonra (78 olgu): • Başlangıçta nefritik, nefrotik, nefritik/nefrotik send. olanların %44’ü hipertansif ya da bozulmuş böbrek fonk. • Hematüri ile prezente olanların ( proteinüri olsun olmasın) % 82’si normal • 7 hastada tamamen iyileşmeden yıllar sonra bozulma • 44 full-term gebenin 16’sında aktif böbrek hastalığı olmaksızın proteinüri ve/veya hipertansiyon Goldstein AR, White RH, Akuse R, Chantler C (1992) Long-term follow-up of childhood Henoch-Schönlein nephritis.

32. HSP Sonuçlar →12 çalışma, 1133 çocuk ( HSP’li çocuklarda uzun dönem böbrek hastalığı) • %34 renal tutulum ( %80 izole hematüri ve/veya proteinüri, %20 akut nefrit veya nefrotik send). • Renal komplikasyon gelişenlerin %85’i ilk 4 haftada, tamamı ilk 6 ayda. • %1.8 persistan renal tutulum (hipertansiyon, azalmış böbrek fonk., nefrotik veya nefritik send.)» İnsidans başlangıçtaki böbrek hastalığının ciddiyetine göre farklılık gösteriyor: izole hematüri ve/veya proteinürisi olanların %5’i, akut nefrit veya nefrotik send. olanların %20’si Narchi H (2005) Risk of long term renal impairment and durationof follow up recommended for Henoch-Schönlein purpura withnormal or minimal urinary findings: a systematic review.

33. HSP Sonuçlar • Başlangıçta ciddi renal tutulumu olan ve/veya persistan proteinürisi olan çocukların GFR’leri hastalığın akut döneminden sonraki 1., 3. ve 5. yılda izlenmelidir. • Renal fonksiyon ve idrar tahlilinin normalleşmesinden yıllar sonra bildirilen hipertansif vaka örnekleri vardır. • Artmış preeklempsi insidansı

34. HSP Sonuçlar • Yıllar sonra tekrarlanan böbrek biyopsi→Ig A » geç renal morbidite Algoet C, Proesmans W (2003) Renal biopsy 2–9 years after Henoch Schönlein purpura. • Orta ve ciddi HSP nefritinin tedavisi»güçlü klinik çalışmalara gereksinim √

35. HSP • Renal allograft√ Meulders Q, Pirson Y, Cosyns JP, Squifflet JP, van Ypersele DS (1994) Course of Henoch-Schönlein nephritis after renal transplantation. Report on ten patients and review of the literature. →gerçek rekürrens →HSP/Ig A nefropatisi olmayanlarda Ig A’dan farklılaşmış immun depozitlerin birikimi Webb NJA, Brogan PA, Baildam EM(2003) Renal manifestations of systemic disorders. . In: Webb N, Postlethwaite R (eds) Clinical paediatric nephrology. • Rekürrens hızı ? Hasegawa A, Kawamura T, Ito H, Hasegawa O, Ogawa O, Honda M, Ohara T, Hajikano H (1989) Fate of renal grafts with recurrent Henoch-Schönlein purpura nephritis in children.

36. ANCA (anti-nötrofil sitoplazmik antikor) ilişkili vaskülitler • Wegener Granulomatozu • Mikroskopik polianjitis • Böbreğe sınırlı vaskülitler • Churg-Strauss Send.

37. ANCA ilişkili vaskülitler Böbreğe Sınırlı Vaskülit • “İdyopatik kresentrik glomerulonefrit” • Sistemik vaskülitlerin ekstra-renal tutulumlarını göstermeden pauci-immun nekrotizan glomerulonefrit • Çoğunda ANCA, myeloperoksidaza karşı

38. ANCA ilişkili vaskülitler • Nadir • Churg-Strauss Send. daha da nadir. • Patogenez: ANCA→sitokin başlı nötrofil→ endotel hücre hasarı ve mononükleer hücrelerin dahil olması ile beraber enflamasyonun hızlı artışı • Eksojen faktörler ve genetik yatkınlık√

39. ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Tanım • Chapel-Hill kriterleri • Respiratuvar sistemi tutan granülomatöz inflamasyon & küçük ve orta boy damarlarda (kapiller, venül, arteriol ve arter) nekrotizan vaskülit; nekrotizan glomerülonefrit

40. ANCA ilişkili vaskülitler Wegener Granülomatozu Tanım(6’nın 3’ü) • Renal tutulum (proteinüri veya hematüri) • Pozitif histopatoloji (arter duvarında veya perivasküler ya da ekstravasküler alanda granülomatöz inflamasyon) • Üst havayolu tutulumu (burun tıkanıklığı ya da septum perforasyonu, sinüs inflamasyonu) • Laringotrakeobronşial tutulum (subglottik, trakeal veya bronşial stenoz) • Pulmoner tutulum ( AC grafisi/BT ) • ANCA +’liği (immunfloresan veya ELİSA ile proteinaz 3 (PR3)-ANCA veya MPO-ANCA)

41. ANCA ilişkili vaskülitler Mikroskopik Polianjitis • İmmun depozitlerin hiç olmadığı ya da çok az olduğu küçük damarları (kapiller, venül, arteriol) tutan nekrotizan vaskülit • Küçük ve orta büyüklükte arterleri tutan nekrotizan arterit • Nekrotizan glomerulonefrit • Pulmoner kapillerler • Klinik olarak WG’dan ayırmak güç. • Perinükleer ANCA + hızlı ilerleyen pauci-immun glomerulonefrit

42. ANCA ilişkili vaskülitler Churg-Strauss Send. • Solunum yolunu tutan eozinofilden zengin granülomatöz inflamasyon • Küçük ve orta boy damaarları etkileyen nekrotizan vaskülit • Astım ve eozinofili ile ilişkili

43. ANCA ilişkili vaskülitler Wegener GranülomatozuKlinik • Vücutta tüm organ sistemlerini etkileyebilmekle beraber tipik olarak üst ve alt solunum yolunu tutar ve glomerolonefritle ilişkilidir. • Nekrotizan küçük damar vasküliti olsun olmasın tipik patolojik bulgusu granulomatöz inflamasyondur. • Klinik olarak iki formu vardır. Bu iki form tek hastada aynı anda ya da birbirlerini takip eden şekilde görülebilir.

44. ANCA ilişkili vaskülitler Wegener GranülomatozuKlinik • 1)Kronik, lokalize hastalıkla giden granülomatöz form • 2)Ciddi pulmoner hemoraji ve/veya RPGN veya diğer ciddi vaskülitik durumların görüldüğü akut küçük damar vasküliti ile giden form • ÜSY tutulumunun semptomları epistaksis, kulak ağrısı ve işitme kaybı (iletim tipi ve sensörinöral) • Nasal septum tutulumu kartilojinöz kollapsa bu da karakteristik “sandal burnu” deformitesine neden olur (Başlangıçta bulunmayabilir).

45. ANCA ilişkili vaskülitler Wegener GranülomatozuKlinik • Auroskopla burun boşluğunun inspaksiyonunda kanamalı ve krutlu inflamasyon görülebilir. • Kronik sinüzit araştırılmalıdır. • Granülomatöz inflamasyona bağlı glottik ve subglottik polipler ve/veya geniş ve orta boy havayolu stenozu oluşabilir. • ASY tutulumunda santral kavite olsun olmasın granülomatöz pulmoner nodüller görülür.

46. Multisistemik tutulumlu WG olan 12 yaşındaki kızın toraks BT’si:Pumoner Nodül

47. ANCA ilişkili vaskülitler Wegener GranülomatozuKlinik • Ayrıca çok fazla semptom vermeden, düz AC grafisinde pulmoner gölgeler şeklinde görülebilen pulmoner hemorajinin yanında solunumsal yetmezlik ve yüksek mortaliteye neden olabilen pulmoner kapilleritise bağlı katastrofik pulmoner hemoraji de görülebilir.

48. Yüksek titreli PR3-ANCA +liği olan 13 yaşındaki WG’lü kıza ait AC grafisinde diffüz pulmoner hemoraji

49. ANCA ilişkili vaskülitler Wegener GranülomatozuKlinik • Tipik renal lezyon; pauci-immun kresentik glomerüler değişikliklerin görüldüğü fokal segmental nekrotizan glomerülonefrittir. 12 yaşında kız

50. ANCA ilişkili vaskülitler Wegener GranülomatozuKlinik • Diğer bulgular; granülomlu orbital tutulum, retinal vaskülit, doku kaybı ile giden periferal gangren ve deri, bağırsak, kalp, SSS ve/veya periferal sinir (mononöritis multipleks), tükrük bezi, gonadlar ve meme vaskülitidir. • Kırgınlık, ateş, kilo kaybı veya büyüme geriliği, artralji ve artrit gibi nonspesifik semptomlar da sıktır.