Les médicaments du remodelage osseux et de l’ostéoporose

1. Les médicaments du remodelage osseux et de l’ostéoporose PCEM2 2006-2007

2. Age, sexe féminin Réduction activité physique Médicaments Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium Vitamines D

3. Les vitamines D Cholestérol Alimentation Ergostérol (provitamine D2) Peau, UV Prévitamine D3 Ergocalciférol (Vitamine D2) Colécalciférol Vitamine D3) Foie Calcifédiol (1-OH D3) PTH Oestrogènes OH (25) (1) OH Rein Calcitriol (1,25-OH D3) Alfacalcidol

4. Vitamines D naturelles Ergocalciférol: Stérogyl° Colécalciférol: Uvédose° Vitamines D3 hydroxylées 25(OH)D3: Dédrogyl° 1alpha(OH)D3: Un-Alpha° 1,25(OH): Rocaltrol° Vitamines D3+calcium Carences en vitamine D Ostéomalacie, Insuffisance rénale HyperPTH de insuffisance rénale Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence Les vitamines D

5. Vitamine D + Calcium • Pharmacodynamie (vit D) • Augmente la synthèse des calbindines et absorption intestinale du calcium • Augmente synthèse des phosphatases alcalines et absorption des phosphates • Inhibe la sécrétion de PTH • Action indirecte: élévation Calcémie • Action directe: gène codant pour PTH

6. Vitamine D + Calcium • Effets indésirables • Troubles digestifs: constipation, flatulence, nausées… • Surdosage:(traitement prolongé à forte dose) • Hypercalciurie ou hypercalcémie • Nausées, vomissements • Polyurie, polydipsie • Hypertension artérielle • Calcifications artérielles…

7. Vitamine D + Calcium • Interactions médicamenteuses • Liées au Calcium • Biphosphonates: diminution absorption • Cyclines: complexe insoluble • Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie • Digitaliques: troubles du rythme • Liées à la vitamine D • Phénytoïne: inhibition métabolisme D3 • Association à autres spécialités contenant vit D

8. Vitamine D + Calcium • Contre-indications • Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase calcique • Immobilisation prolongée • Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j

9. Age, sexe féminin Réduction activité physique Biphosphonates - Ostéoblastes Ostéoclastes Carence vitamine D et calcium + Vitamines D

10. O O P HO C P O HO OH Les biphosphonates • Alendronate, Fosamax° • Etidronate, Didronel° • Risédronate, Actonel° • Tiludronate, Skelid° • Pamidronate, Aredia° • Zolédronate, Aclasta° • Ibandronate • Clodronate R2 Na + 3H2O R1

11. Les biphosphonates • Pharmacodynamie • Incorporation aux cristaux d’hydroxyapatite • Inhibition de l’activité des ostéoclastes • Inhibition de la résorption osseuse induite par la parathormone ou spontanée • Augmentation de la densité osseuse

12. Les biphosphonates • Pharmacocinétique • Absorption: Administration A JEUN • Biodisponibilité faible: 1-5% • Diminuée par: • repas, café, jus d’orange: • Médicaments contenant du calcium, anti-acides • Diffusion • ½ vie plasmatique courte: • ½ vie osseuse longue: plusieurs années • Métabolisme: aucun • Élimination • Rénale: CI en cas d’insuffisance rénale sévère

13. Les biphosphonates • Effets indésirables • Gastro-intestinaux • Ulcère oesophagien, sténoses (mode d’administration) • PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine) • Constipation, flatulence, douleurs abdominales • Musculo-squelettiques • Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires • Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction dentaire car cicatrisation retardée) • Neurologiques • Céphalées • Métaboliques • Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement) • Immunitaires • Hypersensibilité: urticaire, angioedème • Syndrome pseudo-grippal

14. Les biphosphonates • Utilisations • Ostéoporose • post-ménopausique • Prévenir le risque de fracture vertébrale ou de hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate) • Traitement curatif en cas de fracture (étidronate) • Cortisonée (Étidronate, alendronate) • Maladie de Paget • étidronate, risédronate • Pamidronate, tiludronate, zolédronate • Métastases osseuses

15. Age, sexe féminin Réduction activité physique Biphosphonates - Ostéoblastes Ostéoclastes + - Ranélate de Strontium Carence vitamine D et calcium + Vitamines D

16. Augmente la formation osseuse: Réplication des ostéoblastes Production de collagène Inhibe la résorption osseuse Diminue la différentiation des ostéoclastes Ne se substitue pas au calcium Adsorption à la surface d’un cristal osseux normal Ranélate de Strontium

17. Ranélate de Strontium • Pharmacocinétique Acide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique » • Absorption: • Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou les antiacides • Prise à distance des repas (le soir de préférence) • Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines • Distribution • VD: 1l/kg (concentration au niveau de l’os) • ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?) • Métabolisme: aucun • Elimination: • rein et foie • Surveillance fonction rénale

18. Ranélate de Strontium • Effets indésirables • Gastro-intestinaux: • Nausées, diarrhées • Neurologiques • Céphalées, • Troubles de la mémoire, crises convulsives • Vasculaires: • Risque thrombotique accru (RR: 1.42) • Cutanés • Dermatites, eczéma • Biologiques • Augmentation transitoire des CPK

19. Ranélate de Strontium • Indications / utilisations • Ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche • Études SOLI et TROPOS • Diminution du risque de nouvelle fracture vertébrale sur 3 ans de traitement: • Diminution du risque relatif: 40% • Diminution du risque absolu: 9.7% • NNT: 10

20. Age, sexe féminin Réduction activité physique Parathormone Biphosphonates + - Ostéoblastes Ostéoclastes + - Ranélate de Strontium Carence vitamine D et calcium + Vitamines D

21. Analogues de la parathormone • Une seule molécule • Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34)) • Pharmacodynamie • Stimulation activité ostéoblastes: augmente l’apposition osseuse à la surface de l’os trabéculaire et cortical • Métabolisme phospho-calcique • Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca • Augmente excrétion rénale du phosphate

22. Tériparatide • Pharmacocinétique • Absorption • Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie sous-cutanée • Distribution • ½ vie: 1 heure • Métabolisme ? • Elimination: hépatique et rénale • CI insuffisance rénale sévère

23. Tériparatide • Effets indésirables • Liés au mode d’administration • Douleur, érythème, hématomes • Dysimmunitaires • Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème • Production d’anticorps: 2.8% • Musculo-squelettiques • Myalgies, arthralgies • Métaboliques • Hypercalcémie (autres hypercalcémiants, digitaliques) • hyperuricémie

24. Tériparatide • Indications/Utilisation • Ostéoporose post-ménopausique avérée • Réduction des fractures vertébrales • Contre-indications: • maladie de Paget • Tumeurs osseuses primitives ou secondaires • Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines • Utilisation • Autoinjection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois) • Supplémentation calcium et Vit D • Remboursement • Femmes présentant au moins 2 fractures vertébrales • Médicament d’exception

26. Age, sexe féminin Réduction activité physique Parathormone Biphosphonates + - Ostéoblastes Ostéoclastes + - - Ranélate de Strontium Carence vitamine D et calcium Oestrogènes + Vitamines D

27. Les médicaments hormonaux • Les oestrogènes • Effets « anti-ostéoporose » • anabolisants et trophiques (inhibition de la résorption osseuse) • « activent » la vitamine D • Les médicaments oestrogéniques de l’ostéoporose • Les THS (risque accru de K sein et utérus) • Les modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes (SERMs)

28. Les SERMs: raloxifène • Pharmacodynamie • Action agoniste des récepteurs estrogènes • Os • Freine la résorption osseuse • Augmente l’absorption du calcium (effet indirect) • Métabolisme du cholestérol • Réduction du LDL cholestérol (effet modéré) • Action antagoniste • Sein et utérus • Pas de risque accru de cancer démontré • Facteurs de la coagulation • Risque modéré d’accidents thromboemboliques

29. Les calcitonines • Différents types • Humaines: Cibacalcine° • Saumon: Calsyn°, Miacalcic° • Mécanismes d’action (calciotrope) • Inhibition de activité ostéoclastique • Inhibition résorption tubulaire du Calcium • Effets indésirables • Douleurs abdominales, diarrhées… • Eczéma • Syndrome pseudo-grippal • Utilisations • Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation • Maladie de paget • Hypercalcémie d’origine maligne

30. Ostéoporose médicamenteuse • Héparines • Non fractionnées et HBPM •  ostéoclastes,  synthèse collagène • Corticoïdes • Effet temps (dose) dépendant • Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois • Antiépileptiques • Phénobarbital, phénytoïne • Thiazolidinediones (rosiglitazone) • Augmentation du risque fracturaire • Analogues LH-RH (leuproréline) • Inhibe la sécrétion des oestrogènes • Traitement de endométriose • Médicaments de infection VIH • Rôle du médicament et/ou du virus