Lokal anestezik toksisitesi Nörotoksisite ve Kardiyak arresti önleme

1. Lokal anestezik toksisitesiNörotoksisite ve Kardiyak arresti önleme Ercan KURT GATA Askeri Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı

2. TARİHÇE • 1884 -1891 yılları arasında 200 sistemik toksisite vakası ve 13 ölümün bu ilaçlarla ilişkilendirilmesi kokainin LA olarak başlangıçtaki yaygın kullanımını azalttı • 1979 dan 1982 ye kadar olan periyot boyunca 5 hastanın ölümü • Acil servisde minör hastalıkları için tedavi edilen sağlıklı hastalardı • Bupivakain Hastaların ikisi 11 yaşında erkekti Önerilen ilaç dozuna bağlı kalınmasına Kafın erken indirilmemesine rağmen ölümler gerçekleşti I.V.R.A. için bupivakain kullanımı o zamandan beri terk edildi Bupivakainin kazara IV uygulanmasına bağlı ölümlerhalenizlenmektedir

3. American Society of Regional Anaesthesia • Bu komplikasyonların nadir görülmesi • Kritik hastalıklarda medikal girişimler için bilgilendirilmiş hasta onamı alınmasının güç • Gelecekte de RKÇ’ların yapılması zor bir olasılık gibi görünmektedir İnsanlarda görülen ciddi LAST olaylarının değerlendirildiği hiç bir RKÇ bulunmamaktadır Retrospektif çalışmalar –epidemiyolojik Hayvan çalışması Olgu sunuları

4. Aminoester Kokain Klorprokain Prokain Tetrakain Benzokain Aminoamid Lidokain Mepivakain Prilokain Bupivakain Etidokain Ropivakain Lokal anestezikler

5. Lokal anestetikler

6. Ülkemizde bulunan lokal anestezikler Farmakolojik Ticari Konsantrasyon Volüm(mL) • ArtikainUltrakain % 2 (A -) 2 Ultrakain % 2 (A +) 20 • LidokainAritmal % 2- %10 2-5 Jetmonal % 2- %10 2-5 Jetokain % 2 (A+/-) 2-10 • PrilokainCitanest % 2 20 • BupivakainMarcaine % 0,5 20 • RopivakainNaropin % 0,2-1 10 • LevobupivakainChirocaine % 0,25-0,75 2

7. LA etki mekanizması • Voltaj bağımlı sodyum kanal blokajı (%75) • Kalsiyum kanal blokajı • Potasyum kanal blokajı • G-protein ile regüle kanal blokajı

8. LA farmakokinetik özellikleri • Proteine bağlanma Alfa-1-Asid Glikoproteine bağlanırlar (Yenidoğanda, gebelerde azalmış) • Eliminasyon Aminoesterler Plazma kolinesterazı Aminoamidler Kc sitokrom p450 • Absorbsiyon İV > Trakeal > İnterkostal > Paraservikal > Epidural > Brakiyal pleksus > Siyatik > Subkutan • Dağılım Fazla kanlanan dokulara hızlı dağılım (Beyin, akciğer, karaciğer, kalp, böbrekler)

9. Dağılım K A N Enjeksiyon bölgesi Eliminasyon

10. LA Aktiviteyi etkileyen diğer faktörler • LA dozu • Enjeksiyon yeri • Hastaya ait faktörler • Yaş • Gebelik • Renal yetmezlik • Karaciğer yetmezliği • Kalp yetmezliği

11. LA toksisitesi • Sistemik toksik etkiler • SSS • KV • Lokal toksik etkiler • Myotoksisite • Nörotoksisite– TNS • Allerjik reaksiyonlar • PABA • Metilparaben • Bisülfit

12. Test dozu ? • 10-15 µg epinefrin • KH > 10 vuru/dk veya daha fazla artış • Sistolik basınçta >15 mmHg artış • % 80 duyarlılık Öneri US + Test dozu

13. Lokal anestezik toksisitesi Toksisite nedenlerinden biri periferik blok sırasında uygulanan yüksek dozların sistemik absorbsiyonudur Systemictoxicityandcardiotoxicityfromlocalanesthetics: incidenceandpreventivemeasures Mulroy MF RegAnesthPainMed. 2002 Nov-Dec;27(6):556-61 Department of Anesthesiology, Virginia Mason MedicalCenter, Seattle,Washington, USA

14. LA toksisite insidansı • Epidural anestezide sistemik toksisiteinsidansı 1-11/10 000 • Periferik blokta sistemik toksisiteinsidansı 7.5 – 20 /10 000

15. LA toksisitesi Criticalincidentsduringregionalanesthesia in JapaneseSociety of Anesthesiologists CertifiedTrainingHospitals: an analysis of responsestotheannualsurveyconducted between 1999 and 2002 bytheJapaneseSociety of Anesthesiologists IritaK Masui 2005 Apr;54(4):440-9 Department of AnesthesiologyandCriticalCareMedicine, GraduateSchool of MedicalSciences, KyushuUniversity, Fukuoka JAPONYA 1999 - 2002 4 291 925 rejyonal anestezi LA toksisitesi ; 1.7/100 000 Mortalite oranı ; 0.023/100 000

16. SSS toksisitesi • Erken dönem (stimülasyon) • Ağız çevresinde uyuşma • Dilde metalik tat • Kulak çınlaması • Sersemlik hissi • Anksiyete • Geç dönem (depresyon) • Bulanık görme • Bilinç kaybı • Kas seğirmeleri • İleri dönem • Konvülziyon • Solunum arresti Ani konvülziyon tek başına toksisite bulgusu olabilir

17. KVS toksisitesi • Erken dönem (stimülasyon) • Taşikardi • Hipertansiyon • Geç dönem (depresyon) • Bradikardi • Hipotansiyon • Miyokard depresyonu • İleri dönem • Kardiyak arrest Lipid çözünürlüğü Epinefrin

18. LA klinik dozlarının toksisitesi * Klinik dozlar da fatal komplikasyonlara neden olabilir

19. Periferik Sinir Bloklarında Lokal Anestezik Dozları • Lidokain, artikain ve prilokain - Adrenalinli 7 mg/kg - Adrenalinsiz 5 mg/kg • Bupivakain 2-3 mg/kg • Levobupivakain 2-3 mg/kg • Ropivakain 3-4 mg/kg Doz (mg/kg) = LA konsantrasyonu X volüm Rosenberg PH, Veering BT, Urmey WH. Maximumrecommendeddoses of localanesthetics: a multifactorialconcept. RegAnesthPainMed  29(6):564-575, 2004

20. Lokal anestezik toksisitesi Kısa-orta etkili LA’ler “Fast in Fastout” Uzun etkili LA’ler “Fast in Slowout” Lokal anestezikler içinde uzun etkili olanlar diğerlerine göre daha toksik etkilidirler Toksisite yönünden Bupivakain > Levobupivakain > Ropivakain Uzun etkili lokal anesteziklerle oluşan kardiyak arrestlerdekardiyopulmonerresüsitasyonauzun süre devam edilmelidir

21. Toksik plazma düzeyi

22. Lipid infüzyonu Lipidinfusionrescueforbupivacaine-inducedcardiacarrestafteraxillaryblock Cordell CL J HandSurgAm. 2010 Jan;35(1):144-6 Department of OrthopaedicSurgeryandRehabilitation, LoyolaUniversitySchool of Medicine, Maywood, IL 60153,USA Use of lipid emulsion to reverse local anesthetic-induced toxicity Corman SL Ann Pharmacother. 2007 Nov;41(11):1873-7. Epub 2007 Sep 25 Drug Information Center, Department of Pharmacy and Therapeutics, School of Pharmacy, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, USA. Intravenous lipid infusion in the successful resuscitation of local anesthetic-induced cardiovascular collapse after supraclavicular brachial plexus block Warren JA Anesth Analg 2008 May;106(5):1578-80 Department of Anesthesiology, University of Alabama, School of Medicine, Birmingham, AL, USA

23. Lipid infüzyonu Levobupivacaine-inducedseizuresandcardiovascularcollapsetreated withIntralipid Anaesthesia. 2007 May;62(5):516-8 Foxall G Department of Anaesthesia, Queen'sMedicalCentre, Nottingham, UK Immediatelipidemulsiontherapy in thesuccessfultreatment of bupivacainesystemictoxicity Markowitz S, Neal JM RegAnesthPainMed. 2009 May-Jun;34(3):276

24. Lipid infüzyonu • Bupivakain, miyokardiyal mitokondrilerde yağ asidi (aerobik metabolizmanın ana yakıtı) transportunu bozar • Lipid infüzyonu; • Miyokarda yağ asidi girişini artırarak, kitle etkisi ile bupivakain kaynaklı taşıma blokajını ortadan kaldırır • Kanda suni lipid faz oluşturarak, lipofilik LA’lerin bu faz içine çıkmaları yolu ile plasma seviyelerini azaltır • Büyük olasılıkla yağda çözünen lokal anestezik içeriğini kardiyak dokudan çeken ve böylece kardiyak ileti, kontraktilite ve koroner perfüzyonu iyileştiren bir “lipid sink (lipid çamuru)” gibi etki ederek resüsitasyonun kolaylaştırılmasına yardımcı olabilir

25. Brakiyalpleksus bloğu Kazara İV Bupivakaine enjeksiyonAsistol 150 ml %20 lipid emülsiyon 40 dk sonra tekrar arrest Lipid infüzyonu Recurrence of cardiotoxicityafterlipidrescuefrombupivacaine-inducedcardiacarrest Marwick PC AnesthAnalg. 2009 Apr;108(4):1344-6 Department of AnesthesiologyandCriticalCare, University of Stellenboschand TygerbergAcademicHospital, Tygerberg, South Africa İnfüzyona devam edilmeli !12 saat takip ve gözetim !

26. LA toksisitesi ve kardiopulmoner bypass Successful resuscitation of bupivacaine-induced cardiac arrest using cardiopulmonary bypass Long WB Anesth Analg. 1989 Sep;69(3):403-6 Emanuel Hospital and Health Center, Emanuel Hospital Trauma Service, Portland Emergentcardiopulmonary bypass forbupivacainecardiotoxicity Soltesz EG J CardiothoracVascAnesth. 2003 Jun;17(3):357-8 Division of CardiacSurgery, Department of Anesthesia, Brigham & Women'sHospital, Harvard MedicalSchool, Boston, MA 02115, USA

27. LA toksisitesi engellenebilir mi? • İdeal LA halen dünyada da yok • Doz düşürülebilir • US • LA kapsaisin eklenmesi • Yavaş salınımlı mikro küreler ya da lipozomlar

28. LA toksisitesi ve US • Ultrason kılavuzluğu, damar ponksiyonu sıklığını azaltabilir fakat LAST sıklığında gerçek bir azalmayı doğrulayan ya da çürütenhiçbir RKÇ bulunmamaktadır RegAnesthPainMed. 2010 Mar-Apr;35(2 Suppl):S59-67 Ultrasound-guidedregionalanesthesiaandpatientsafety: An evidence-basedanalysis Neal JM Virginia Mason MedicalCenter, Seattle, WA, USA

29. LA toksisitesi ve US Anesthesiology. 2008 Apr;108(4):761 Ultrasoundguidanceforaxillaryplexusblockdoes not preventintravascularinjection Zetlaoui PJ, Labbe JP, BenhamouD Departementd'Anesthésie-Réanimation, Hôpital de Bicêtre,Université Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre ActaAnaesthesiolScand. 2009 Aug;53(7):968-70 Ultrasound-guidedtechniqueallowedearlydetectionof intravascularinjectionduring an infraclavicularbrachialplexusblock MartínezNavas A, DE LA Tabla González RO AnesthesiologyDepartment, UniversityValmeHospital, Sevilla, Spain

30. ASA’nın öngörüsü ! • Lokal anestezik sistemik toksisitesi, rejyonal anestezi pratiğinde morbidite ve mortalitenin temel bir nedeni olmaya devam etmektedir • Son yapılan Amerikan Anestezistler Derneği sonuçlandırılmış iddialar (Closed Claims) verilerinde, rejyonal anestezi ile ilişkili ölüm veya beyin hasarının üçte birinden LAST’ın sorumlu olduğu belirtilmektedir • Bunun aksine hekimler, başarısızlıklarından çok başarılarını bildirme ve yayınlama eğilimindedirler

31. Güvenli LA dozu ? • Hasta kilosu baz alınarak tavsiye edilen maksimal doz • Hayvan araştırmaları • Klinik gözlemler • Rutin klinik kullanımdaki kan konsantrasyonu ölçümleri • Maksimum önerilen doz üst limittir • Enjeksiyon yerindeki farklı emilim zirve plazma konsantrasyonunda büyük farklılıklara yol açar • Epidural • Brakiyalpleksus bloğu • İnterkostal sinir bloğu

32. LA toksisitesini önleme • Hasta monitörizasyonu • EKG, kan basıncı, pulse oksimetre • Özellikle ameliyat ortamından uzakta blokaj odalarında rejyonal anestezi yapılırken önemlidir • Aspirasyon testi • Sedasyon • Epinefrin 1/200.000 veya 1/400.000 Yanlışlıkla IV enjeksiyon

33. LAST review (1979-2009) 74 Makale 93 Olgu 1 Olgu eksitus

34. LAST review (1979-2009) Hasta özellikleri • % 63 olgu; bayan • % 16 olgu; <16 yaş • % 29 olgu; > 60 yaş • 5 olgu infant • % 37 olgu; yandaş hastalık mevcut (DM, kardiyak, renal, pulmoner)

35. 77 Olgu; tek doz 14 Olgu; devamlı infüzyon 2 Olgu; tek doz + infüzyon % 33 Epidural % 17 Aksiller % 13 İnterskalen % 65

36. Lokal anesteziğin tek doz enjeksiyonu sonrası LAST semptomlarının ortaya çıkış süreleri 87 / 93 • 52 Bupivakain • 28 Levobupivakain • Ropivakain • 9 Diğerleri

40. Öneriler ve kanıt düzeyleri Önerilerin sınıflandırılması Sınıf I Verilen bir tedavinin yararlı olduğu yönünde kanıtların olduğu durumlar Sınıf IIa. Kanıt/görüş ağırlığı, yarar/etkinlik lehinedir IIb.Yarar/etkinlik, kanıt/görüşler ile daha düşük desteklenmektedir Sınıf III Bir tedavinin yararı/etkinliği ile ilgili çelişkili kanıtların olduğu durumlar Kanıt düzeyi Seviye A Randomize klinik çalışmalardan elde edilen veriler Seviye B Randomize olmayan laboratuar çalışmalarından elde edilen veriler Seviye C Uzmanların ortak görüşü

41. LAST önleme • Uygun doz (I,C) • Aralıklı enjeksiyon 3-5 ml., 15-30 sn bekle (I,C) • Aspirasyon (I,C) • Epinefrin ile test dozu (IIa,B) • US kullanımı (IIa,C)

42. LAST TANI • Klasik LAST bulguları önce SSS • SSS ve KV aynı anda • Sadece KV • Atipik LAST (I,B) • LAST ortaya çıkış zamanı (I,B) • <60 sn • 1 – 5 dk • 30 dk sonra • Yandaş hastalık ve uç yaşlar (IIa,B) • LAST UNUTMAYINIZ (IIa,B)

44. LAST tedavi - 1 • Havayolunu aç, hipoksiyi ve asidoz önle (I,B) • Nöbetleri durdur (I,B) • Benzodiazepinler, tiopental, propofol • Lipid emülsiyon tedavisi (I,B) • Propofol ile kardiyak fonksiyon deprese olabilir. NMB verilebilir (I,C)

45. LAST tedavi - 2 • Kardiyak arrest gelişirse • Düşük doz (10-100 µg bolus) adrenalin öneriliyor (IIa,C) • Ventriküler aritmiler için Amiodaron öneriliyor (IIa,B) • Vasopressin önerilmiyor (III,B) • Ca++ kanal blokeri, β bloker önerilmiyor (III,C) • Lidokain ve prokainamid önerilmiyor (III,C)

46. LAST tedavi - 3 • %20 Lipid emülsiyon tedavisi (70 kg) • 1,5 mL/kg bolus 100 mL • 0,25 mL infüzyon 18 mL • Bir veya iki kez bolus 100 mL • 0,5 mL/kg infüzyon 36 mL • Üst limit 10 mL/kg 700 mL • www. lipidrescue.org adresine bildiriniz • Propofol lipid emülsiyon tedavisi yerine geçmez • Kardiopulmoner bypass uygulanmalı

47. www. lipidrescue.org

48. Sonuç • Uygun doz • Epinefrin kullanımı • Aspirasyon • Aralıklı enjeksiyon Lipid solüsyonu el altında olmalıdır Rejyonal anestezi sırasındaki dikkat ve erken toksisite belirtilerine ani müdahale başarılı tedavi şansını arttırmaktadır

49. Lokal anestezik toksisitesiNörotoksisite ve Kardiyak arresti önleme Ercan KURT GATA Askeri Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı İlginize teşekkür ederim