Resistência Microbiana e o Registro de Medicamentos ANVISA Gerência Geral de Medicamentos Núcleo de Gestão da Qualidade

1. Resistência Microbiana e o Registro de MedicamentosANVISA Gerência Geral de MedicamentosNúcleo de Gestão da Qualidade da Informação em Medicamentos Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br

2. Uso Racional de Medicamentos • Prescrição racional • Dispensação Racional • Uso racional • Racionalidade x Adequação x Relevância

3. Uso Racional de MedicamentosUso Relevante de Medicamentos Necessidade Efetividade Segurança Comodidade Preço

6. Definições • Resistência Microbiana: capacidade dos microorganismos (especialmente das bactérias) de resistirem ou se tornarem tolerantes a agentes quimioterápicos, antimicrobianos ou a antibióticos (DeCS). • Antimicrobianos: substâncias que previnem a proliferação de agentes infecciosos ou microorganismos ou que matam agentes infecciosos para prevenir a disseminação da infecção (MeSH). • Antibióticos: Substâncias produzidas por microorganismos que podem inibir ou suprimir o crescimento de outros microorganismos (DeCS). 

7. Histórico de Regulamentações da GGMED sobre Antibióticos • Portaria n° 54/96 - Publicou o parecer do Grupo Técnico de Estudos sobre Medicamentos Antibióticos • Portaria nº 106/94 - Recomendações do Grupo Técnico de Estudo Sobre Medicamentos Antidiarréicos • RDC nº 134/03 - Adequação de Medicamentos já Registrados • RDC nº 136/03 - Dispõe sobre o Registro de Medicamento Novo • RDC nº 40/03 - Painel de Avaliação dos Medicamentos Antigripais

8. Posicionamento do FDA • Infecções por microorganismos resistentes são adquiridas também na comunidade e não unicamente nos hospitais • Espera-se que campanhas educativas e regulamentação de rotulagem e/ou bulas ajudem a diminuir o uso incorreto/inadequado dos antibióticos • Uso incorreto dos antibióticos: • utilização para infecções virais, • falha em indicar, na prescrição, o tempo adequado de tratamento, • falha na aderênciados pacientes ao tratamento, • administração com líquido/alimento não adequado, • utilização de antibiótico de amplo espectro quando um de espectro estreito é suficiente Reducing Resistance: FDA Adopts New Antibiotic Labeling Regulations – Kelly M. Pyrek (http://www.infectioncontroltoday.com/)

9. FDA - Nova Regulação para a Rotulagem de Antibióticos Sistêmicos (Rule 21 CFR Part 201) Na parte de “Informações para o Paciente” a bula deve informar: • que os antibióticos só devem ser utilizados para tratar infecções bacterianas e que eles não tratam infecções virais como a gripe comum • que ainda que seja comum o paciente se sentir melhor durante o tratamento, a medicação deve ser tomada exatamente no período de tempo e dosagem recomendada pelo médico • que pular doses ou não completar o período total do tratamento pode diminuir a efetividade do mesmo ou aumentar a probabilidade da bactéria desenvolver resistência e não ser tratada mais por este medicamento ou por outros antibióticos no futuro

10. FDA - Nova Regulação para a Rotulagem de Antibióticos Sistêmicos (Rule 21 CFR Part 201) Na parte de “Informações para o Profissional de Saúde” a bula deve informar: • “Indicações e Uso”: para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes e manter a eficácia do antibiótico ele só deve ser usado para tratar ou prevenir infecções que comprovamente são causadas por bactérias susceptíveis. • Quando informações sobre a cultura e suscetibilidade estiverem disponíveis devem ser consideradas na seleção e modificação da terapia • “Precauções”: a prescrição de antibióticos na ausência de uma infecção causada por bacteria(s) comprovadamente suscetível(is) é de pouco benefício para o paciente e aumenta significativamente o risco do desenvolvimento de bactérias resistentes • Deve encorajar os médicos a aconselhar seus pacientes sobre o uso correto destes medicamentos e da importância de tomá-los corretamente.

11. Ações da EMEA • O “Summary of Product Characteristics” deve mencionar: • Propriedades farmacodinâmicas: • sobre a faixa de resistência adquirida – o fabricante deve fornecer informação atualizada sobre a resistência que ofeeça informação relevante para a prescrição • Esquemas posológicos • Os esquemas posológicos apropriados devem ser claramente descritos para diferentes infecções, incluindo recomendações de dosagem baseadas em considerações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. • Revisão de todas as indicações “amplas” aprovadas no passado EMEA Discussion Paper on Antimicrobial Resistance, 1999.

12. Respostas Regulatórias à Resistência • Aprovação de novos medicamentos verificando sua segurança, eficácia e qualidade • Segurança no longo prazo dos medicamentos respondendo a dados pós-registro • Melhoria nos medicamentos aprovados a partir do refinamento das indicações e recomendações • Medidas tomadas por 4 agências reguladoras antes e após o registro para controlar a resistência a antibióticos foram discutidas no International Forum on Antibiotic Resistance (IFAR) 2003 Metlay J.P. et al., 2006. Antimicrobial Drug Resistance, Regulation, and Research. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.

14. Base Científica para a Resposta Regulatória à Resistência • Medidas para controlar a resistência devem estar baseadas em evidências científicas sobre o efeito na saúde humana • Faltam dados quantitativos sobre as implicações clínicas da resistência para a maioria das infecções mais comuns • Os índices PK/PD podem ser usados para identificar os determinantes e implicações da resistência, reduzindo a seleção de cepas resistentes Metlay J.P. et al., 2006. Antimicrobial Drug Resisitance, Regulation, and Research. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.

15. Abordagem Farmacocinética/ Farmacodinâmica (PK/PD) • Farmacocinética (PK): relacionado ao tempo da concentração do antibiótico no organismo • Farmacodinâmica (PD): relacionado à relação entre a concentração e o efeito antimicrobiano • O regime de dosagem de antibióticos tem tradicionalmente sido determinado somente por parâmetros PK • Com o aumento da resistência microbiana, PD se tornou ainda mais importante pois estes parâmetros podem ser usados para estabelecer regimes de dosagem que inibem ou previnem a resistência microbiana PK/PD Approach to Antibiotic Therapy Review. (www.rxkinetics.com/ antibiotic_pk_pd.html. Acessado em 10.03.2006.

16. Índices PK/PD • Tempo dependentes: T > CIM • Concentração dependentes: ASC/CIM e Cmáx/CIM

17. Abordagem Farmacocinética/ Farmacodinâmica (PK/PD) • Como uma ferramenta para agências reguladoras e indústria farmacêutica, os estudos PK/PD que integram dados clínicos e pré-clínicos fornecem informação crítica para: • Guiar o desenvolvimento de esquemas terapêuticos ideais em estudos clínicos • Ajudar a definir os determinantes da seleção da resistência • Quantificar o efeito clínico da resistência • Identificar as áreas onde os padrões de resistência prejudicam mais a eficácia das terapias Metlay J.P. et al., 2006. Antimicrobial Drug Resistance, Regulation, and Research. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.

18. Outras Medidas que Metlay et al. Propõe .... • Revisão das Indicações: reavaliação das indicações aprovadas de um medicamento utilizando dados de resistência atualizados • Solicitação de submissão da avaliação do risco de resistência • Políticas regulatórias obrigatórias para certos medicamentos Metlay J.P. et al., 2006. Antimicrobial Drug Resisitance, Regulation, and Research. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.

19. Sugestões de Outros EstudosDormuth C. R. et al., 2004 Efeito de cartas periódicas sobre farmacoeterapia baseada em evidências no comportamento de prescrição Resultado: a probabilidade da prescrição de um medicamento recomendado nas “Cartas Terapêuticas” do que outro medicamento da mesma classe aumentou em 30% nos 3 meses após o envio da carta relativo aos 3 meses anteriores Interpretação: O efeito combinado de uma série de cartas impressas distribuídas por uma fonte confiável pode ter um efeito clinicamente significante na prescrição para novos pacientes tratados Dormuth C. R. et al., 2004. Effect of periodic letters on evidence-based drug therapy on prescribing behavior: a randomized trial. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.

20. Sugestões de Outros EstudosAvorn J. & Solomon D. H., 2000 Fatores Culturais e Econômicos que (Des)Figuram o Uso de Antibióticos: As Bases Não-Farmacológicas da Terapêutica • Compara várias abordagens para melhorar a racionalidade do uso de antibióticos por médicos e pacientes: • Algoritmos e guias de antibióticos informatizados ou lembretes; • Formulários de papel com mensagens educacionais e guias de dosagem; • Aconselhamento acadêmico que é uma implementação prática de princípios de marketing social; • Programas de educação pública direcionados aos consumidores podem ajudar a reduzir a demanda inapropriada dos pacientes. Avorn J. & Solomon D. H., 2000. Cultural and Economic Factors That (Mis)Shape Antibiotic Use: The Nonpharmacologic Basis of Therapeutics. Ann Inter Med., 133, 128-135.

21. Sugestões de Outros EstudosSellman, J. S. et al., 2004 Recursos da Informação Utilizados na Prescrição de Antimicrobianos • Resultados: Total de 157 prescritores, • 55% usaram um ou mais recursos externos para ajudar nas decisões sobre suas prescrições. • 38% consultaram outra pessoa (!!!!!) • 34% utilizaram um artigo, Internet ou computador. • 45% utilizaram somente seu próprio conhecimento e experiência. Sellman, J. S. et al., 2004. Information Resouces Used in Antimicrobial Prescribing. Journal of the American Medical Informatics Association, 11 (4), 281-284.

23. Sugestões para Discussão PÓS REGISTRO DE ANTIBIÓTICOS • Educação para o uso racional e correto de antibióticos (cartas terapêuticas) • Revisão das indicações antigas dos antibióticos com base em dados atualizados sobre efetividade e prevalência da resistência • Atualização e melhoramento de recomendações e alertas sobre antibióticos nas bulas: • Melhorar as recomendações de dosagem (tempo e concentração) com base em estudos de PK/PD • Dados de resistência devem estar presentes nas bulas Exemplo: Dados de estudos clínicos em <indicação> demonstram que níveis de plasma de <MEDICAMENTO> acima de uma CIM de 0,5μg/ml para mais de 40% do intervalo de dose estavam relacionados a cura clínica.

24. Sugestões para Discussão REGISTRO E RENOVAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS • Exigir dados de suporte PK/PD para medicamentos novos e de referência • Solicitar a avaliação do risco de resistência EDUCAÇÃO EM SAÚDE • Adotar abordagens diferenciadas de comunicação e marketing do URM • Envio de cartas periódicas aos médicos informando sobre atualizações na resistência a antibióticos • Criação de fóruns científicos e educacionais • Desenvolvimento de Guias oficiais informatizados sobre o uso de medicamentos antimicrobianos

26. A batalha... • A abordagem dos antibióticos e a crescente resistência bacteriana ao seu uso é um problema multifatorial e complexo • Sua solução requer, portanto, soluções multidisciplinares e que contemplem a complexidade do tema. • As ações mais efetivas parecem ser aquelas de disseminação de INFORMAÇÃO e EDUCAÇÂO Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br

28. Obrigado! ANVISA Núcleo de Gestão da Qualidade da Informação em Medicamentos nuqim@anvisa.gov.br Gerência Geral de Medicamentos ggmed@anvisa.gov.br