Acido Valproico

1. Acido Valproico Dra Carolina Velázquez Neuróloga

2. Fármaco antiepiléptico (FAE) comercializado en Francia hace 35 años. • El valproato se ha establecido mundialmente como uno de los FAE más usado para el tratamiento de la epilepsia generalizada en adultos y en niños. • La combinación de mecanismos neuroquímicos neurofisiológicos en un solo fármaco podría explicar la eficacia antiepiléptica de valproato.

3. Valproato es el nombre trivial del ácido 2-n-propilpentanoico (llamado también ácido n-dipropilacético) • Los primeros ensayos clínicos con la sal de valproato sódico fueron publicados en 1965 por Carraz y col;6 y se comercializó por primera vez en Francia en 1967.

4. Mecanismo de acción • No es bien conocido • Su actividad parece estar relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del aminoácido inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA), al inhibir los enzimas encargados de su catabolismo (inhibe la transmisión excitadora del aspartato, glutamato y gammahidroxibutirato) por lo que están implicadas en el control de la generación de las crisis y su propagación. • Bloquea los canales de calcio.

5. Ácido valproico difiere del resto de los antiepilépticos de primera generación por ser un inhibidor más que un inductor de enzimas metabolizadoras de drogas. • Ácido valproico presentan alta unión proteica (mayor al 90%) . La más común de estas interacciones es el desplazamiento de la fenitoína por el ácido valproico.

6. Farmacocinetica • Vía oral, iv • Es absorbido rápidamente y casi por completo (Tmax=1-4 h). • Los alimentos retrasan la absorción oral pero no la reducen. • El tiempo preciso para que aparezca la acción es de 1-2 semanas. • El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-95%. • Es metabolizado en el hígado, siendo eliminado mayormente • con la orina en forma de metabolitos inactivos, y en muy pequeña proporción en las heces y en el aire expirado. • Su semivida de eliminación es de 5-20 h.

7. Indicacion • EPILEPSIA generalizadas o parciales: • Generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclónicas. • Parciales: con sintomatología elemental (comprendidas en las formas Bravais-Jacksonianas) o sintomatología compleja (formas psicosensoriales, psicomotrices). •   Parciales secundariamente generalizadas. • Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y Lennox-Gastaut). • Convulsiones febriles de la infancia. • Tics infantiles.

8. Indicación • Migraña • El ácido valproico a dosis de 400 mg a 1000 mg diarios reduce eficazmente la frecuencia de ataques de migraña. • Primera elección en la migraña con aura -sobre todo si el aura es prolongada. • Segunda línea en la migraña sin aura que no responde a betabloqueantes o flunarizina. • Util en los pacientes que combinan ataques de migraña y de cefalea tensional. • Cuando se usa ácido valproico hay que vigilar especialmente la función hepática y la ganancia de peso. • Para recordar el topiramato, es un fármaco que está llamado a ser un preventivo de la migraña de primera línea.

9. Indicación • El ácido valproico y la carmabazepina son dos anticonvulsivantes que han sido utilizados ampliamente en psiquiatría, especialmente en el trastorno afectivo bipolar y esquizoafectivo

10. Uso clínico • Valproato es bien tolerado por la mayoría de los pacientes. • La mayoría de efectos adversos son de intensidad leve o moderada y son raras las reacciones de hipersensibilidad. • Una comparación con otros FAEs usados mostró que valproato causa menos efectos adversos neurológicos y menos erupciones cutáneas (rash) que fenitoína, fenobarbital y primidona y su tolerabilidad y seguridad parece ser similar a la de la carbamacepina.

11. Uso clinico • Las preocupación con valproato es la teratogenicidad y la toxicidad hepática idiosincrásica. • Se ha reducido este riesgo siguiendo las recomendaciones sobre el uso de valproato en mujeres que planean concebir, como el uso de monoterpia con la dosis mínima eficaz. • En relación con la toxicidad hepática la identificación de los pacientes de alto riesgo como los niños menores de 2 años con epilepsia severa y retardo mental que reciben politerapia ha reducido considerablemente su incidencia.

12. Interacciones resultantes en una disminución de la concentración de la droga afectada • Las drogas antiepilépticas inductoras enzimáticas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona) estimulan el metabolismo y reducen la concentración sérica del acido valproico. • Por lo tanto la dosis del valproato debera ser incrementadas .

13. Interacciones resultantes en un aumento de la concentración de la droga afectada Dos interacciones clínicamente importantes 1- • EL valproato inhibe del metabolismo de lamotrigina y fenobarbital . • El riesgo de rash inducido por lamotrigina es dependiente de la concentración sérica de esta droga, • En pacientes comedicados con valproato, se debe iniciar el tratamiento con dosis bajas de lamotrigina. • Aunque no hay riesgo de rash cuando valproato es añadido al tratamiento de un paciente que se encuentra estabilizado con lamotrigina, pueden ocurrir efectos neurotóxicos si la dosis de esta última no se reduce un 50% cuando la dosis de valproato alcanza los 250-500 mg/día.

14. Interacciones resultantes en un aumento de la concentración de la droga afectada 2- • El ácido valproico eleva la concentración sérica de fenobarbital. • Luego de añadir ácido valproico, las concentraciones plasmáticas de fenobarbital aumentan durante las siguientes semanas alrededor de un 30-50% en la mayoría de los pacientes.

15. Interacciones farmacodinámicas • Combinaciones de antiepilépticos es probable que estén asociadas con efectos tanto adversos como beneficiosos. • Combinación de valproato con lamotrigina, o valproato con ethosuximida, puede producir control de convulsiones en pacientes que no responden a la dosis mas alta tolerada. • Esto es resultante en una eficacia sinérgica.

16. Interacciones farmacodinámicas • Combinaciones de lamotrigina con carbamazepina, u oxcarbamazepina con carbamazepina, han sido asociadas con efectos neurotóxicos (las tres bloquean los canales de sodio voltaje-dependientes). • En definitiva, combinaciones de drogas que actúan con diferentes mecanismos serían más beneficiosas que aquellas que comparten el mismo mecanismo de acción.

17. Interacciones farmacodinámicas • Valproato puede aumentar la concentración plasmática de zidovudina, lorazepam, nimodipina, paroxetina, amitriptilina, nortriptilina. • El ácido valproico, es inductor enzimático, no se asocia a la reducción de la concentración de los anticonceptivos orales.

18. Embarazo • No se ha establecido la seguridad del uso de valproico y sus derivados en embarazadas. • Puede causar defectos del tubo neuronal (p. ej, espina bífida); el riesgo absoluto de producirse entre los días 17 y 30 después de la fertilización es del 1-2%. • otras anomalías congénitas (defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, otras anomalías), aunque no se disponen de datos suficientes para determinar la incidencia, retraso del crecimiento intrauterino, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad, distrés fetal o neonatal. • mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. • Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita. • En casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal);

19. Embarazo • se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. • Se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos. • Con el ácido valproico y sus derivados se recomienda suplemento de ácido fólico durante el embarazo. • suspensión o reducción de las dosis de FAE • puede prevenir la teratogenicidad, aumenta el riesgo de convulsiones recurrentes o generalizadas, más peligrosas para el feto. • Esta estrategia puede considerarse en mujeres libres de convulsiones con electroencefalograma normal, durante un lapso = 2 años.

20. LACTANCIA                                          • El ácido valproico y su sal, valproato sódico, se excretan con la leche materna en bajas concentraciones (de un 1-10% las plasmáticas maternas). • La Academia Americana de Pediatría considera el uso de ácido valproico compatible con la lactancia materna, no obstante se recomienda control clínico.  • NIÑOS                                                   • Los niños menores de 3 años con epilepsia severa, y sobre todo, con epilepsia asociada a lesiones cerebrales, retraso psíquico y/o una enfermedad metabólica o degenerativa de origen genético, presentan un riesgo incrementado de desarrollar hepatotoxicidad. Este riesgo disminuye con la edad.

21. ANCIANOS  • Reducción de la capacidad para metabolizar valproato y una disminución de la albúmina sérica. • Estos pacientes necesitarian dosis diarias menores, así como el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas en el límite terapéutico menor. 

22. INTERACCIONES • Aciclovir: se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos (38%) de valproico, con posible inhibición de su efecto, por reducción de su absorción. • Anticoagulantes orales (warfarina): se ha registrado potenciación del efecto anticoagulante, con posible potenciación de su toxicidad, por desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas. • Antineoplásicos (cisplatino, doxorubicina, metotrexato): se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de valproico, con posible inhibición de su efecto, por disminución de su absorción. • Benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam): se ha registrado una potenciación de los efectos depresores, por adición de sus efectos sobre los receptores a nivel del sistema nervioso central.

23. INTERACCIONES • Clorpromazina: se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de valproico, con posible potenciación de la toxicidad, por inhibición de su metabolsimo hepático. • Clozapina: se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de clozapina, con posible inhibición de su efecto, por posible inhibición del metabolismo hepático.  • Eritromicina: se ha registrado potenciación de la toxicidad de valproato, por posible inhibición de su metabolismo hepático. • Etosuximida: se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de etosuximida, con potenciación de su toxicidad, por posible desplazamiento de su unión a proteinas plasmáticas

24. INTERACCIONES • Resinas de intercambio iónico (colestiramina): se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos de valproato, por disminución de su absorción. • Salicilatos (acetilsalicílico, ácido): se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de valproico, con potenciación de su acción y/o toxicidad, por competición a nivel de excreción renal. • Topiramato: se ha registrado descenso de los niveles plasmáticos de ambos medicamentos, por posible inducción mútua de su metabolismo hepático. • El ácido valproico puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas: • Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, gamma glutamiltransferasa (GGT), HDL colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, fenobarbital, fenitoína, primidona, testosterona .

25. Reacciones adversas • 10-25%): NAUSEAS, VOMITOS, DIARREA, CALAMBRES ABDOMINALES, ESTREÑIMIENTO, principalmente al inicio del tratamiento. • (1-9%): POLIFAGIA con AUMENTO DE PESO, TEMBLOR, SOMNOLENCIA, ATAXIA, CONFUSION, CEFALEA, TROMBOPENIA y prolongación del tiempo de hemorragia (ALTERACIONES DE LA COAGULACION) ; HEPATOTOXICIDAD e INSUFICIENCIA HEPATICA (en algún caso, fatales). • (<1%): LEUCOPENIA, ANEMIA APLASICA, HIPERGLUCEMIA, HIPERBILIRRUBINEMIA, PANCREATITIS, GALACTORREA, METRORRAGIA ocasional, AMENORREA, ALOPECIA, ERITEMA MULTIFORME, FOTODERMATITIS. • El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún episodio de ICTERICIA o HIPERAMONEMIA. 

26. PRECAUCIONES                                     • INSUFICIENCIA RENAL: pueden aumentar las concentraciones séricas libres de ácido valproico. • LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: su utilización deberá valorarse, en función del balance beneficio-riesgo, dado que muy excepcionalmente se han registrado manifestaciones inmunológicas con valproato. • PORFIRIA: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad. • DOLOR ABDOMINAL agudo: antes de una posible actuación quirúrgica, se recomienda determinar la amilasemia, ya que excepcionalmente se ha descrito algún caso de pancreatitis. • EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN          Este medicamento puede alterar la capacidad de conducción y los reflejos. No conducir ni manejar maquinaria compleja hasta que no se sepa como afecta el medicamento y esté adecuadamente controlada la epilepsia.

27. Formas de administracion • Vía oral:.  • Adultos y adolescentes: iniciar con 200 mgrs en tres tomas/día e incrementar 300 a 500 mgrs cada 3 días, hasta llegar a una dosis de 1000 a 3000 mgrs/día en 2 o 3 tomas. • Niños y lactantes: iniciar con 15 mgrs/kp/día e incrementar 10 a 15 mgrs cada 3 a 5 días, hasta llegar a una dosis de 30 a 50 mgrs/kp/día (en epilepsias graves, como el Sx de West, las dosis se pueden incrementar hasta 200 mgrs/kp/día con control estricto de la función hepática y pancreática) •  Si se inicia tratamiento en pacientes sin otro tratamiento antiepiléptico previo, la obtención de la dosis total diaria deberá efectuarse gradualmente, incrementando la dosis inical cada 4-7 días hasta la dosis óptima. • Si se trata de pacientes en tratamiento con otros antiepilépticos, introducir valproico progresivamente durante 2-8 semanas, disminuyendo al mismo tiempo en 1/3 o 1/4 parte la dosis del antiepiléptico en uso, sobre todo en caso de fenobarbital o fenitoína. Las modificaciones de dosis se harán cada 4-7 días. • En mujeres que deseen un embarazo, repartir la dosis diaria en 3 tomas.

28. Formas de administración • Formas "crono": Administración única diaria en caso de epilepsias controladas con 20-30 mg/kg. • En pacientes no sometidos a otro tratamiento antiepiléptico previo, la obtención de la dosis total diaria se realizará progresivamente, incrementando la dosis inicial cada 2-3 días hasta la dosis óptima en el plazo de una semana. • En pacientes en tratamiento con otros antiepilépticos, proceder como se explica con las formas entéricas.

29. Vía iv:. • Adultos y adolescentes: en pacientes con tratamiento instaurado por vía oral, se administrará la forma inyectable en perfusión continua, de 4-6 h después de la toma oral, siguiendo la misma pauta posológica establecida, a un ritmo de perfusión entre 0,5-1 mg/kg/h. • En el resto de pacientes, administrar en forma de inyección lenta (3-5 min) a razón de 400-800 mg en función del peso (15 mg/kg) para continuar tras 30 min con perfusión continua a 1 mg/kg/h hasta un máximo de 25 mg/kg/día. • Niños y lactantes: 20-30 mg/kg, según las pautas anteriores. • Ancianos: 15-20 mg/kg, según las pautas anteriores. • La terapia oral se deberá instaurar lo más pronto posible.

30. Tratamiento del estado convulsivo refractario A-Las benzodiacepinas son la primera línea . A-1 Diazepam 0,1-0,3 mg/kg i.v. • Se diluye 1 ampolla de 10 mg de Diazepam en 20 cc de suero salino fisiológico y se va administrando lentamente a dosis de 1-2 mg cada minuto, hasta control de las crisis. • El ritmo máximo de infusión es de 2,5 mg/30 segundos para evitar apnea e hipotensión. • Si recurren las crisis, se inicia de nuevo administración de Diazepami.v hasta un máximo de 30 mg i.v.

31. A-2 Lorazepames de 0,02-0,03 mg/kg i.v en intervalos de 1 minuto y hasta una dosis máxima de 0,1 mg/kg. A-3 Midazolam, que se administra vía endovenosa o intramuscular a dosis de 5 mg o 10 mg intranasal y Clonazepam, que se administra a dosis de 1 mg vía endovenosa, con posibilidad de repetir cada 5 minutos hasta alcanzar 4 mg si no se controlan las crisis.

32. B-Medicación anticomicial para prevenir nuevas crisis. • Los fármacos más empleados son Ácido valproico y Fenitoína. B-1 Ácido valproico. • Estudios recientes avalan la utilización de Valproato sódico como segunda línea de tratamiento tras las benzodiacepinas desplazando a la Difenilhidantoína, por su efecto terapéutico rápido, comodidad de uso y menor incidencia de efectos adversos . • Se administra un bolo inicial de 15-20 mg/kg, disuelto en suero salino fisiológico 0,9% en 3-5 minutos, seguido de una perfusión continua a dosis de 1 mg/kg/h. No se han descrito efectos secundarios en relación con la velocidad de infusión.

33. B-2 Fenitoína. Se administra una dosis de carga de 15-20 mg/kg diluido en suero salino fisiológico 0,9% (evitar dilución en suero glucosado porque precipita) y se administra a una velocidad lenta de 25-50 mg/minuto, generalmente duración de la perfusión de 20 a 30 minutos. • Se debe monitorizar tensión arterial, saturación de oxígeno y ECG por la posibilidad de hipotensión y arritmias, generalmente bradicardia. • Si fuese necesario se puede repetir una segunda dosis de carga de 10 mg/kg a los 30 minutos. • Se mantiene tratamiento con Fenitoínai.v , con una perfusión a 6 mg/kg/día, controlado con niveles terapéuticos sanguíneos.

34. Apoyo de una unidad de cuidados intensivos En paciente estable • Fenobarbital iniciar de 20 mg/kg con una velocidad máxima de infusión de 100 mg/minuto. • Si no cesan las convulsiones se puede administrar una segunda dosis de 10 mg/kg, con vigilancia estrecha de la situación hemodinámica y registro EEG. • Una vez controladas las crisis se mantiene una perfusión de 1-4 mg/kg/hora durante las 24 horas siguientes. • Si siguen registrándose focos epileptógenos en el EEG se prolonga la duración del tratamiento.

35. Hemodinámicamente inestable • requiere anestesia general y en ocasiones inducción de coma barbitúrico, por lo que se necesita intubación orotraqueal para una correcta oxigenación, soporte hemodinámico y registro electroencefalográfico continuo. • Los fármacos más utilizados son Midazolam, Tiopental sódico y Propofol

36. Conclusión en Epilepsia • la elección de un antiepiléptico sólo se puede hacer de manera individual y dependerá de la eficacia del fármaco y la tolerancia del paciente al tratamiento. • Si un fármaco no reduce las convulsiones después de la dosis terapéuticas plena durante un período adecuado, o si no es tolerado, debe ser sustituido gradualmente por otro, y no se retirará el primer fármaco hasta que la nueva pauta esté bien establecida. • Si la monoterapia no es eficaz, se recomienda administrar una combinación de dos fármacos.

37. Gracias!