HORMONÁLNÍ TERAPIE

1. HORMONÁLNÍ TERAPIE Zdeněk Linke

2. Hormonální terapie • Využití poznatku – závislost růstu některých nádorů na přítomnosti hormonů • nádor – přítomnost či možnost nádorové tkáně exprimovat hormonální receptor

3. historie: • 18. století – chirurgická kastrace – pozorování = nulový výskyt ca prostaty • 1896 – 1. provedená ovarektomie s cílem zabránit progresi ca prsu (Beatson)

4. Užití: • snížení / ablace - hormony způsobující růst tumoru (chemická, radiační či chirurgická kastrace) • zvýšení / substituce a) antagonisté (snižují růst. efekt jiných hormonů) b) antihormony (chemicky podobné látky – interference vazby na shodné receptory sníží možnost vazby přiroz.hormonu ) c) látky inhibující syntézu přirozených hormonů

5. Přítomnost specifických buněčných receptorů • receptory v jádře či cytoplazmě = steroidní hormony • receptory v buněčné membráně = peptidové hormony

6. Receptory pro steroidní hormony • karcinom prsu – receptory estrogenů, gestagenů • karcinom prostaty – receptory androgenů • karcinom děložního těla – receptory estrogenů, gestagenů hormonálně dependentní nádory čím počet receptorů pravděpodobnost efektu • (nádory více diferencované, méně invazivní růst) • vzácně • Grawitzův adenoca ledviny – estrogenové receptory • Ca ovaria – estrogenové, gestagenové receptory; receptory pro LH a FSH • Hepatocelulární ca – estrogenové, prolaktinové a androgenové receptory • Ca pankreatu – estrogenové receptory, receptory pro LH a FSH • Maligní melanom – estrogenové receptory • Lymfomy – receptory pro glukokortikoidy • (raritně – kolorektální ca, meningeom) • Výhody: • Cílený efekt • Malé nežádoucí účinky, život neohrožující • Snadná aplikace • Prolongovaný efekt – dlouhodobé užívání • Přehled: • .androgeny • dříve léčba ca prsu; dnes 3. či 4. linic hormonální léčby ca prsu • → testosteronpropionát (Agovirin) • (drostanolon, testolakton, kalusteron, danazol – tento u benig. • mastopatií dnes) • NÚ – akné, hirsutismus, seborea, perif. edémy • .estrogeny – ca prostaty • - event. poslední hormon. léčba general. ca prsu • → polyestradiolfosfát (Estradurin) – ca prostaty • → diethylstilbestrol (Agostilben) – ca prostaty a ca prsu • (↑↑ D → vyčerpání receptorů a následný pokles růstu i při dalších • normálních hladinách hormonů) • (fosfestrol, ethinylestradiolsulfát – depot) • NÚ – nauzea, retence tekutin, KV insuficience, trombosy • ženy – metroragie, muži – gynekomastie, ↓ libido, hyperkalcémie • .gestageny (progestiny) – deriváty progesteronu či • 19-nortestosteronu • → medroxyprogesteronacetát (Provera) • ↓ sekrece gonadotropinů → ↓ estrogenů • ↓ syntézy nukl. kyselin v jádře • U: karcinom prsu (2.-3. linie) • karcinom děložního těla • ( Grawitzův tumor) • ↑ chuti k jídlu a ↑ hmotnosti • → megestrolacetát (Megace) • U: ca prsu, ca děložního těla • → hydroxyprogesteronkaproát (Neolutin) • NÚ: urtika, exantém, hirsutismus, KP dekomp., otoky, alopecie • .antiandrogeny – zabrání vazbě testosteronu kompetitivní inhibicí • )steroidní → cyproteronacetát (Androcur) • U: ca prostaty • NÚ: gynekomastie, impotence, alopecie, ↑↑ VLDL • )nesteroidní (spolu s LHRH analogy = totální androgenní blokáda) • → flutamid (Flucinom) • generalizovaný ca prostaty, není pokles libida • → nilutamid (Anadron), biculatumid • .antiestrogeny – kompetitivní inhibice estrogenů vazby na estrogenové receptory • → tamoxifen (Tamoxifen, Nolvadex) • lék 1. volby karcinomu prsu • má i svou estrogenovou aktivitu • (méně ca pankreatu, ca endometria, melanomu, ovaria, ledviny) • NÚ – nauzea, návaly, ↓ trombocyty, vaginální krvácení, • tromboflebitis • další preparáty – toremifen, trioxifen, droloxifen, raloxifen • .antiprogestiny – minimálně terap. využívaná skupina • → mifepriston (antiprogesteronová a antiglukokortikoidová aktivita) • ?? ca prsu, ?? benigní meningeomy, ↓↓ využití • .glukokortikoidy • přírodní – hydrokortizon (kortisol) • syntetické – prednison, prednisolon, methylprednisolon, triamcinolon, • dexametason • U: ↓ inkorporace uridinu do RNA → ↓ syntézy RNA a bílkovin • ↓ účinnosti RNA-polymerázy • → prednison – lymfomy, CLL, hyperkalcémie, • antiedematosní efekt (meta CNS, meta jaterní) • → dexametason – mnohočetný myelom, antiedematosní léčba • (meta CNS) • NÚ: cushinoidní habitus, hypertenze, steroid. Diabetes, trombozy, • žalud. ulcus, ↓ hojení ran • .inhibitory aromatáz • blok syntézy estrogenů a testosteronu v nadledvině • blok aromatáz (konverze testosteronu v tukové tkáni na estrogeny) • U: ca prsu – 2.linie hormonál. Léčby • ca děložního těla • )nesteroidní → aminoglutethimid (Orimeten) – nutno substituovat HC • )nesteroidní – bez substituce kortikoidy → anastrazol (Arimidex), letrozol (Femara), fadrozol, vorozol • )steroidní • → exemestan, formestan (Lentaron- depotní přípravek) • U: ca prsu, méně i ca prostaty • NÚ: nauzea, cefalea, artralgie • .analoga gonadoliberinů (hypothalamus) • GnRH → stimuluje sekreci LH a FSH (hypofýza) • Účin: ↑↑ gonadoliberinů → týdenní ↑↑ syntéza LH a FSH (flare • fenomen) → ↓↓ pokles receptorů pro LH a FSH v gonádách = • = down regulation • U: ca prostaty (náhrada orchiektomie) – vhodné spolu s antiandrogeny • (totál. androgenní blokáda) • generalizovaný ca prsu (menoaktivní) • (studie i o adjuvatním podávání) • → depoty = buserelin (Suprefact), goserelin (Zoladex), • triptorelin (Decapeptyl), leuprolin • NÚ: prvotní ↑ bolestí v kostech u preexistujících meta ložisek a v tuto • dobu riziko patol. fraktur v těchto lokalizacích • návaly, • muži – impotence, gynekomastie, ženy – amenorrhea • .ostatní hormony • somatostatin – hypothalamický tetradekapeptid • účin: ↓ sekrece somatotropního hormonu, ↓ EGF, ↓ sekrece • prolaktinu, ↓ TSH, ↓ zevní i vnitřní sekrece pankreatu • I: APUDOMy, karcinoid, profúzní průjmy • Oktreotid – I: vipom, inzulinom, glukagonom, karcinoid • tlumí i jejich příznaky • pro dg. meta ložisek • melatonin – z corpus pineale - minimálně využívaný • potencuje efekt IL – 2, hepatocelulární ca, ca prsu, • myelodysplastický syndrom, kolorektální ca • PRS: tamoxifen → inhibitory aromatáz → gestageny • PROSTATA: antiandrogeny (+ orchiektomie či LHRH analoga) → • → estrogeny (→ kortikoidy) • DĚLOHA: (→ tamoxifen →) gestageny

7. vzácnější užití • Grawitzův adenoca ledviny – estrogenové receptory • Ca ovaria – estrogenové, gestagenové receptory; receptory pro LH a FSH • Hepatocelulární ca – estrogenové, prolaktinové a androgenové receptory • Ca pankreatu – estrogenové receptory, receptory pro LH a FSH • Maligní melanom – estrogenové receptory • Lymfomy – receptory pro glukokortikoidy (receptory nalezeny, ale v praxi nefunguje – kolorektální ca, meningeom) • Výhody: • Cílený efekt • Malé nežádoucí účinky, život neohrožující • Snadná aplikace • Prolongovaný efekt – dlouhodobé užívání • Přehled: • .androgeny • dříve léčba ca prsu; dnes 3. či 4. linic hormonální léčby ca prsu • → testosteronpropionát (Agovirin) • (drostanolon, testolakton, kalusteron, danazol – tento u benig. • mastopatií dnes) • NÚ – akné, hirsutismus, seborea, perif. edémy • .estrogeny – ca prostaty • - event. poslední hormon. léčba general. ca prsu • → polyestradiolfosfát (Estradurin) – ca prostaty • → diethylstilbestrol (Agostilben) – ca prostaty a ca prsu • (↑↑ D → vyčerpání receptorů a následný pokles růstu i při dalších • normálních hladinách hormonů) • (fosfestrol, ethinylestradiolsulfát – depot) • NÚ – nauzea, retence tekutin, KV insuficience, trombosy • ženy – metroragie, muži – gynekomastie, ↓ libido, hyperkalcémie • .gestageny (progestiny) – deriváty progesteronu či • 19-nortestosteronu • → medroxyprogesteronacetát (Provera) • ↓ sekrece gonadotropinů → ↓ estrogenů • ↓ syntézy nukl. kyselin v jádře • U: karcinom prsu (2.-3. linie) • karcinom děložního těla • ( Grawitzův tumor) • ↑ chuti k jídlu a ↑ hmotnosti • → megestrolacetát (Megace) • U: ca prsu, ca děložního těla • → hydroxyprogesteronkaproát (Neolutin) • NÚ: urtika, exantém, hirsutismus, KP dekomp., otoky, alopecie • .antiandrogeny – zabrání vazbě testosteronu kompetitivní inhibicí • )steroidní → cyproteronacetát (Androcur) • U: ca prostaty • NÚ: gynekomastie, impotence, alopecie, ↑↑ VLDL • )nesteroidní (spolu s LHRH analogy = totální androgenní blokáda) • → flutamid (Flucinom) • generalizovaný ca prostaty, není pokles libida • → nilutamid (Anadron), biculatumid • .antiestrogeny – kompetitivní inhibice estrogenů vazby na estrogenové receptory • → tamoxifen (Tamoxifen, Nolvadex) • lék 1. volby karcinomu prsu • má i svou estrogenovou aktivitu • (méně ca pankreatu, ca endometria, melanomu, ovaria, ledviny) • NÚ – nauzea, návaly, ↓ trombocyty, vaginální krvácení, • tromboflebitis • další preparáty – toremifen, trioxifen, droloxifen, raloxifen • .antiprogestiny – minimálně terap. využívaná skupina • → mifepriston (antiprogesteronová a antiglukokortikoidová aktivita) • ?? ca prsu, ?? benigní meningeomy, ↓↓ využití • .glukokortikoidy • přírodní – hydrokortizon (kortisol) • syntetické – prednison, prednisolon, methylprednisolon, triamcinolon, • dexametason • U: ↓ inkorporace uridinu do RNA → ↓ syntézy RNA a bílkovin • ↓ účinnosti RNA-polymerázy • → prednison – lymfomy, CLL, hyperkalcémie, • antiedematosní efekt (meta CNS, meta jaterní) • → dexametason – mnohočetný myelom, antiedematosní léčba • (meta CNS) • NÚ: cushinoidní habitus, hypertenze, steroid. Diabetes, trombozy, • žalud. ulcus, ↓ hojení ran • .inhibitory aromatáz • blok syntézy estrogenů a testosteronu v nadledvině • blok aromatáz (konverze testosteronu v tukové tkáni na estrogeny) • U: ca prsu – 2.linie hormonál. Léčby • ca děložního těla • )nesteroidní → aminoglutethimid (Orimeten) – nutno substituovat HC • )nesteroidní – bez substituce kortikoidy → anastrazol (Arimidex), letrozol (Femara), fadrozol, vorozol • )steroidní • → exemestan, formestan (Lentaron- depotní přípravek) • U: ca prsu, méně i ca prostaty • NÚ: nauzea, cefalea, artralgie • .analoga gonadoliberinů (hypothalamus) • GnRH → stimuluje sekreci LH a FSH (hypofýza) • Účin: ↑↑ gonadoliberinů → týdenní ↑↑ syntéza LH a FSH (flare • fenomen) → ↓↓ pokles receptorů pro LH a FSH v gonádách = • = down regulation • U: ca prostaty (náhrada orchiektomie) – vhodné spolu s antiandrogeny • (totál. androgenní blokáda) • generalizovaný ca prsu (menoaktivní) • (studie i o adjuvatním podávání) • → depoty = buserelin (Suprefact), goserelin (Zoladex), • triptorelin (Decapeptyl), leuprolin • NÚ: prvotní ↑ bolestí v kostech u preexistujících meta ložisek a v tuto • dobu riziko patol. fraktur v těchto lokalizacích • návaly, • muži – impotence, gynekomastie, ženy – amenorrhea • .ostatní hormony • somatostatin – hypothalamický tetradekapeptid • účin: ↓ sekrece somatotropního hormonu, ↓ EGF, ↓ sekrece • prolaktinu, ↓ TSH, ↓ zevní i vnitřní sekrece pankreatu • I: APUDOMy, karcinoid, profúzní průjmy • Oktreotid – I: vipom, inzulinom, glukagonom, karcinoid • tlumí i jejich příznaky • pro dg. meta ložisek • melatonin – z corpus pineale - minimálně využívaný • potencuje efekt IL – 2, hepatocelulární ca, ca prsu, • myelodysplastický syndrom, kolorektální ca • PRS: tamoxifen → inhibitory aromatáz → gestageny • PROSTATA: antiandrogeny (+ orchiektomie či LHRH analoga) → • → estrogeny (→ kortikoidy) • DĚLOHA: (→ tamoxifen →) gestageny

8. Výhody: • Cílený efekt • Malé nežádoucí účinky, život neohrožující • Snadná aplikace • Prolongovaný efekt – dlouhodobé užívání

9. Přehled • 1.androgeny dříve léčba ca prsu; dnes 3. či 4. linie hormonální léčby ca prsu • testosteronpropionát (Agovirin) • (drostanolon, testolakton, kalusteron, danazol – tento u benig. mastopatií dnes) • NÚ – akné, hirsutismus, seborea, perif. edémy

10. Přehled • 2.estrogeny – ca prostaty • event. poslední hormon. léčba general. ca prsu • polyestradiolfosfát (Estradurin) – ca prostaty • diethylstilbestrol (Agostilben) – ca prostaty a ca prsu • D vyčerpání receptorů a následný pokles růstu i při dalších normálních hladinách hormonů • (fosfestrol, ethinylestradiolsulfát – depot) • NÚ – nauzea, retence tekutin, KV insuficience, trombosy; ženy – metroragie, muži – gynekomastie, libido, hyperkalcémie

11. Přehled • 3.gestageny (progestiny) – deriváty progesteronu či 19-nortestosteronu • medroxyprogesteronacetát (Provera) U: karcinom prsu (2.-3. linie) karcinom děložního těla ( Grawitzův tumor) chuti k jídlu a hmotnosti → megestrolacetát (Megace) U: ca prsu, ca děložního těla • hydroxyprogesteronkaproát (Neolutin) • NÚ: urtika, exantém, hirsutismus, KP dekomp., otoky, alopecie

12. Přehled • 4.antiandrogeny – zabrání vazbě testosteronu kompetitivní inhibicí • a)steroidní → cyproteronacetát (Androcur) • U: ca prostaty • NÚ: gynekomastie, impotence, alopecie, VLDL • b) nesteroidní (spolu s LHRH analogy = totální androgenní blokáda) • flutamid (Flucinom) - generalizovaný ca prostaty, není pokles libida • nilutamid (Anadron), biculatumid • .antiestrogeny – kompetitivní inhibice estrogenů vazby na estrogenové receptory • → tamoxifen (Tamoxifen, Nolvadex) • lék 1. volby karcinomu prsu • má i svou estrogenovou aktivitu • (méně ca pankreatu, ca endometria, melanomu, ovaria, ledviny) • NÚ – nauzea, návaly, ↓ trombocyty, vaginální krvácení, • tromboflebitis • další preparáty – toremifen, trioxifen, droloxifen, raloxifen • .antiprogestiny – minimálně terap. využívaná skupina • → mifepriston (antiprogesteronová a antiglukokortikoidová aktivita) • ?? ca prsu, ?? benigní meningeomy, ↓↓ využití • .glukokortikoidy • přírodní – hydrokortizon (kortisol) • syntetické – prednison, prednisolon, methylprednisolon, triamcinolon, • dexametason • U: ↓ inkorporace uridinu do RNA → ↓ syntézy RNA a bílkovin • ↓ účinnosti RNA-polymerázy • → prednison – lymfomy, CLL, hyperkalcémie, • antiedematosní efekt (meta CNS, meta jaterní) • → dexametason – mnohočetný myelom, antiedematosní léčba • (meta CNS) • NÚ: cushinoidní habitus, hypertenze, steroid. Diabetes, trombozy, • žalud. ulcus, ↓ hojení ran • .inhibitory aromatáz • blok syntézy estrogenů a testosteronu v nadledvině • blok aromatáz (konverze testosteronu v tukové tkáni na estrogeny) • U: ca prsu – 2.linie hormonál. Léčby • ca děložního těla • )nesteroidní → aminoglutethimid (Orimeten) – nutno substituovat HC • )nesteroidní – bez substituce kortikoidy → anastrazol (Arimidex), letrozol (Femara), fadrozol, vorozol • )steroidní • → exemestan, formestan (Lentaron- depotní přípravek) • U: ca prsu, méně i ca prostaty • NÚ: nauzea, cefalea, artralgie • .analoga gonadoliberinů (hypothalamus) • GnRH → stimuluje sekreci LH a FSH (hypofýza) • Účin: ↑↑ gonadoliberinů → týdenní ↑↑ syntéza LH a FSH (flare • fenomen) → ↓↓ pokles receptorů pro LH a FSH v gonádách = • = down regulation • U: ca prostaty (náhrada orchiektomie) – vhodné spolu s antiandrogeny • (totál. androgenní blokáda) • generalizovaný ca prsu (menoaktivní) • (studie i o adjuvatním podávání) • → depoty = buserelin (Suprefact), goserelin (Zoladex), • triptorelin (Decapeptyl), leuprolin • NÚ: prvotní ↑ bolestí v kostech u preexistujících meta ložisek a v tuto • dobu riziko patol. fraktur v těchto lokalizacích • návaly, • muži – impotence, gynekomastie, ženy – amenorrhea • .ostatní hormony • somatostatin – hypothalamický tetradekapeptid • účin: ↓ sekrece somatotropního hormonu, ↓ EGF, ↓ sekrece • prolaktinu, ↓ TSH, ↓ zevní i vnitřní sekrece pankreatu • I: APUDOMy, karcinoid, profúzní průjmy • Oktreotid – I: vipom, inzulinom, glukagonom, karcinoid • tlumí i jejich příznaky • pro dg. meta ložisek • melatonin – z corpus pineale - minimálně využívaný • potencuje efekt IL – 2, hepatocelulární ca, ca prsu, • myelodysplastický syndrom, kolorektální ca • PRS: tamoxifen → inhibitory aromatáz → gestageny • PROSTATA: antiandrogeny (+ orchiektomie či LHRH analoga) → • → estrogeny (→ kortikoidy) • DĚLOHA: (→ tamoxifen →) gestageny

13. Přehled • 5. antiestrogeny – kompetitivní inhibice estrogenů vazby na estrogenové receptory • tamoxifen (Tamoxifen, Nolvadex) • lék 1. volby karcinomu prsu • má i svou estrogenovou aktivitu • (méně ca pankreatu, ca endometria, melanomu, ovaria, ledviny) • NÚ – nauzea, návaly, trombocyty, vaginální krvácení, • tromboflebitis • další preparáty – toremifen, trioxifen, droloxifen, raloxifen

14. Přehled • 6. antiprogestiny – minimálně terapeuticky využívaná skupina • mifepriston (antiprogesteronová a antiglukokortikoidová aktivita) • ?? ca prsu, ?? benigní meningeomy

15. Přehled • 7. glukokortikoidy • přírodní – hydrokortizon (kortisol) • syntetické – prednison, prednisolon, methylprednisolon, triamcinolon, dexametason • U: inkorporace uridinu do RNA syntézy RNA a bílkovin • účinnosti RNA-polymerázy

16. Přehled • prednison – lymfomy, CLL, hyperkalcémie, antiedematosní efekt (meta CNS, meta jaterní) • dexametason – mnohočetný myelom, antiedematosní léčba (meta CNS) • NÚ: cushinoidní habitus, hypertenze, steroid. diabetes, trombozy, žalud. ulcus, hojení ran

17. 8. inhibitory aromatáz • blok syntézy estrogenů a testosteronu v nadledvině • blok aromatáz (konverze testosteronu v tukové tkáni na estrogeny) • U: ca prsu – 2.linie hormonál. léčby ? ca prostaty • 1.) nesteroidní - aminoglutethimid (Orimeten) – nutno substituovat HC • 2.) nesteroidní – bez substituce kortikoidy anastrazol (Arimidex), letrozol (Femara), fadrozol, vorozol • 3) steroidní - exemestan (Aromasin), formestan (Lentaron- depotní přípravek) • NÚ: nauzea, cefalea, artralgie

18. 9. analoga gonadoliberinů (hypothalamus) • GnRH - stimuluje sekreci LH a FSH (hypofýza) • Účin: gonadoliberinů týdenní syntéza LH a FSH (flare fenomen) pokles receptorů pro LH a FSH v gonádách = down regulation • U: ca prostaty (náhrada orchiektomie) – vhodné spolu s antiandrogeny (totál. androgenní blokáda) • U: generalizovaný ca prsu (menoaktivní) • (studie i o adjuvatním podávání)

19. Přehled • depoty = buserelin (Suprefact), goserelin (Zoladex), triptorelin (Decapeptyl), leuprolin • NÚ: prvotní bolestí v kostech u preexistujících meta ložisek a v tuto dobu riziko patol. fraktur v těchto lokalizacích • návaly • muži – impotence, gynekomastie, ženy – amenorrhea

20. ostatní hormony • somatostatin – hypothalamický tetradekapeptid • účin: sekrece somatotropního hormonu, EGF, sekrece • prolaktinu, TSH, zevní i vnitřní sekrece pankreatu • I: APUDOMy, karcinoid, profúzní průjmy • syntetický derivát pro praxi oktreotid (značený nuklidem pro scinti pro dg. meta ložisek)

21. Přehled • melatonin – z corpus pineale - minimálně využívaný • potencuje efekt IL – 2, hepatocelulární ca, ca prsu, • myelodysplastický syndrom, kolorektální ca

22. Sled hormonálních přípravků u nejčastěji užívaných diagnóz • PRS: tamoxifen inhibitory aromatáz gestageny • PROSTATA: antiandrogeny (+orchiektomie či LHRH analoga) estrogeny ( kortikoidy) • DĚLOHA: ( tamoxifen ) gestageny