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Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder

Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder. Prinzip Gebundene Wechselwirkungen Nichtgebundene Wechselwirkungen Varianten von Kraftfeldern Einsatzgebiete Validierung Lesehinweise: Kapitel 7.3 und 8 aus [Schlick] Kapitel 2 aus [Jensen]. www.accelrys.com/gallery/mstudio. [Schlick] Fig. 7.3.

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Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder

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  1. Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder Prinzip Gebundene Wechselwirkungen Nichtgebundene Wechselwirkungen Varianten von Kraftfeldern Einsatzgebiete Validierung Lesehinweise: Kapitel 7.3 und 8 aus [Schlick] Kapitel 2 aus [Jensen] www.accelrys.com/gallery/mstudio [Schlick] Fig. 7.3 Computational Chemistry

  2. Wir entwickeln unser eigenes Kraftfeld Wie ändert sich Energie dieses Moleküls, wenn man um zentrale Bindung dreht? Welche Konformation ist energetisch günstiger? Computational Chemistry

  3. Warum Molekülmechanik-Kraftfelder? Numerische Berechung der elektronischen Energie für gegebene Kernkonfiguration mit Methoden der Quantenchemie sehr aufwändig. Molekülmechanik ersetzt explizite Betrachtung der elektronischen Freiheitsgrade durch parametrisierte Energiefunktion, eine analytische Funktion der Kernkoordinaten. Diese Funktion kann auf dem Computer auch für Systeme mit Millionen von Teilchen sehr schnell ausgewertet werden. [Schlick] Fig. 7.3 Computational Chemistry

  4. Molekül-Mechanik • Gestützt auf physikalische und chemische Erfahrung, interpretiere • Moleküle in Gleichgewichtszuständen als mechanische Einheiten, • bestehend aus einfachen Elementen wie Kugeln (Atomen) • verbunden durch steife Stöcke oder elastische Federn (Bindungen) und flexible Verbindungen (Bindungswinkel und Diederwinkel). • erklärt NameMolekülmechanik (MM). MM ist heute Standardmethode der strukturellen Chemie. Mathematische Formel für die Auslenkung einer Feder (Hookesches Gesetz) soll zur Beschreibung der Fähigkeit dienen, mit der Bindungen gestreckt, verbogen und verdreht werden. Computational Chemistry

  5. Molekül-Mechanik mit empirischen Kraftfeldern Es gibt z.B. spezialisierte Kraftfelder für Wasser (einfaches Molekül, aber unglaublich komplexes Lösungverhalten) und andere Lösungsmittel wie Methanol, CHCl3, Proteine/Peptide Nukleinsäuren (DNA, RNA) Phospholipide Polymere, Zucker Metallatome, anorganische Verbindungen, Bioanorganik … (kompliziert mit Kraftfeldern zu beschreiben, da d-Orbitale = räumliche Anisotropie für Koordination wichtig sind) Computational Chemistry

  6. Kraftfeldenergie = Sterische Energie E sterisch = kovalente (gebundene) Wechselwirkungen + nicht-kovalente (nicht-gebundene) Wechselwirkungen = E Bindungen + E Winkel + E Torsion + E Bindung-Winkel + ... + E van-der-Waals+ E elektrostatisch+ E H-Bindungen + E andere ... X X X Computational Chemistry

  7. Kraftfeldparametrisierung • Kovalente Terme • - Bindungslängen und -winkel aus Röntgenstrukturen (CSD) • - Diederwinkel Stereochemie • Kraftkonstanten z.B. aus Infrarot-Daten für Schwingungsspektren • Richtige Probleme lediglich bei Verwendung von Kreuztermen im Kraftfeld • Genauestes Kraftfeld: Merck Kraftfeld MMFF, wurde gegen aufwändige quantenchemische Rechnungen parametrisiert. • Nicht-kovalente Terme • Tunen, damit insgesamt korrektes Sampling von Konformationen und korrekte Berechnung von relativen Unterschieden von E und G. Computational Chemistry

  8. Innere Energie Die Summe der Beiträge der verschiedenen Molekülmechanik-Terme wird die sterische Energie eines Moleküls genannt. In den einfachsten Kraftfeldern benötigt man für Alkane ca. 10-15 Parameter. Solche Kraftfelder sind ausreichend zur Beschreibung der molekularen Struktur und von Energieunterschieden. Die mit dem Kraftfeld berechneten Werte sind jedoch erheblich unsicherer als experimentelle Werte. Um diese besser zu reproduzieren, sind entweder eine grössere Anzahl an Parametern oder kompliziertere Ausdrücke des Kraftfelds notwendig. Computational Chemistry

  9. “Sterische Energie” • Begriff “sterische Energie” hat keine physikalische Bedeutung – WW ergibt sich aus WW von Molekülorbitalen,  “sterische Energie” ist in verschiedenen Programmen unterschiedlich definiert • Vorsicht also beim Vergleich der Energie von Strukturen, die mit verschiedenen Programmen optimiert wurden • Vergleiche nur ISOMERE Strukturen miteinander, die GLEICHE Anzahl und Sorte von Bindungen besitzen (Konformere, Stereoisomere). Computational Chemistry

  10. Federpotential für kovalente Bindungen • Bindungslängen weichen gewöhnlich wenig von ihren Gleichgewichtswerten ab. • Beschreibe Auslenkung durch einfache mathematische Formeln, wie die für harmonischen Oszillator (Hooke’sches Gesetz): • : Winkelgeschwindigkeit (Umdrehungen pro Einheitszeit), mit Zirkularfrequenz  = c / , Lichtgeschwindigkeit c und Wellenlänge  Zugehörige potentielle Energie der Bindung: Computational Chemistry

  11. Morse-Potential für Bindungen Energie für Streckung bzw. Kompression einer Bindung wird am besten durch Morse-Potential beschrieben. Seine Berechnung durch Exponentialfunktion ist aufwändig und benötigt 2 Parameter für jede Bindung Sm : Breite des Potentialminimums D : Tiefe des Potentialminimums Computational Chemistry

  12. Vergleich von Bindungsstreckpotentialen JE Wempler Computational Chemistry

  13. Parametrisierung der Bindungsenergie Harmonisches Potential (AMBER, CHARMm, TRIPOS, GROMOS) Kubisches Potential (MM2) Quartisches Potential (MM3) Morse Potential (CVFF) Berechnung komplizierter Potentiale (z.B. mit Exponentialfunktion) erfordert erheblich grösseren numerischen Aufwand. Computational Chemistry

  14. Atomtypen In Quantenchemie gibt es nur eine Sorte von Sauerstoffatom. Unterschiedliche Ausprägungen (Ester-Sauerstoff, Carbonyl-Sauerstoff …) ergeben sich durch elektronische Polarisationseffekte und entsprechende Relaxation der Kernkoordinaten. MM verzichtet jedoch • gewöhnlicherweise auf explizite Polarisationseffekte und • immer auf eine Antwort der Kernkoordinaten.  MM-Kraftfelder müssen für verschiedene chemische Situationen verschiedene Parametrisierungen der chemischen Elemente (Atomtypen) bereitstellen. Computational Chemistry

  15. 13 Br bromine 14 I iodine 15 S sulfide (-S-) 16 S+ sulfonium 17 S sulfoxide (use S=O) 18 S sulfone (use two S=O) 19 Si silane 20 LP lone pair of electrons 21 H hydroxyl hydrogen 22 C cyclopropane carbon 23 H amine hydrogen 24 H carboxylic acid hydrogen 1 C sp3 carbon 2 C sp2 carbon (C=C) 3 C sp2 carbon (C=O) C sp carbon 22 C cyclopropane 29 C. radicale 30 C+ Carbokation 38 C sp2 carbon (cyclopropene) 50 C sp2 carbon (aromatic) 5 H hydrogen (see others) 6 O oxygen (single bonded) 7 O oxygen (double bonded) 8 N sp3 nitrogen 9 N sp2 nitrogen 10 N spnitrogen 11 F fluorine 12 Cl chlorine MM2 Atomtypen (ein paar der 71) Computational Chemistry

  16. Normalmoden aus vibrationeller Spektroskopie 1= 3657 cm-1 2 = 3776 cm-1 3 = 1595 cm-1 symmetrische asymmetrische Biegungs- Streckschwingung Streckschwingung schwingung Normalmoden eines Wassermoleküls [Schlick, Fig. 8.1] Asymmetrische Schwingung ist energetisch etwas aufwendiger als symmetrische Schwingung ( höhere Wellenzahl). Biegeschwingung rechts erfordert geringsten Energieaufwand. Computational Chemistry

  17. In-Plane und Out-of-Plane Bending 2 Arten von Biegeschwingungen in der Ebene 2 Arten ausserhalb der Ebene. Graue Atome: Referenzposition des Moleküls. Schwarze Atome: Position nach Verschiebung. Im “wagging” Modus (links) bewegen sich beide Atome auf den Betrachter zu, während sich beim “twisting” (rechts) ein Atom auf den Betrachter zu, und das andere von ihm weg bewegt. Computational Chemistry

  18. Parametrisierung der Bindungswinkelenergie Harmonisches Potential (AMBER, CHARMm, CVFF, TRIPOS, GROMOS) Kubisches Potential (MMFF94) Potential 6-ter Ordnung (MM2) Morse Potential (MM3) Computational Chemistry

  19. Torsionsenergie • Steht im Zusammenhang mit der “Rotationsbarriere”, die auch andere Energiebeiträge wie vdW-WW enthält. • Potentielle Energie verhält sich periodisch entsprechend den Überlappungen während Rotationen um Bindungen. gauche Eclipsed eclipsed Anti Computational Chemistry

  20. Torsionsenergie Etorsion = 0.5 V1 (1 + cos f) + 0.5 V2 (1 + cos 2f) + 0.5 V3 (1 + cos 3f) Computational Chemistry

  21. Butan Rotations-Barriere als Summe zweier Ausdrücke: (1+ cosq) + (1 + cos3q) Computational Chemistry

  22. Gekoppelte intramolekulare Kräfte [Schlick, Fig. 8.7] Die nicht-gekoppelten kovalenten Terme sind nahezu identisch in den üblichen Kraftfeldern. Kreuzterme wichtig bei Betrachtung von Molekülen in Gasphase (Solvens fehlt, der Freiheitsgrade sonst miteinander koppelt). Bis auf CVFF verzichten alle gebräuchlichen Protein-Kraftfelder auf die Verwendung von Kreuztermen. Computational Chemistry

  23. Nicht-gebundene Wechselwirkungen Möglichkeiten zur Parametrisierung: Ungeladene Edelgasatome wechsel- wirken nur durch vdW-Kräfte. [Leach] Computational Chemistry

  24. Van der Waals Wechselwirkung vdW-Wechselwirkung beruht auf Überlappung der Elektronenwolken zweier Atome (Elektronenkorrelation). Kann man sich als induzierte Dipol-Dipol-Wechsel-wirkung vorstellen. Im Nahbereich herrscht starke Abstoßung durch WW der Elektronen. Ist jedoch anziehend bei mittleren Abständen und fällt für größere Abstände mit 1/r6 ab. Modelliere also durch: In Kraftfeldern wird für jeden Atomtyp ein Satz von Aii und Bii gefittet. Computational Chemistry

  25. Van der Waals Wechselwirkung Analoge Darstellung: mit dem Kollisionsdurchmesser  und der Tiefe des Energieminimums . (Analog kann man das Potential auch mittels rm = r* ausdrücken, dem Punkt, an dem die Energie minimal ist.) Aus folgt Durch Vergleich mit ergibt sich: Computational Chemistry

  26. Kombinationsregeln Für beliebige Wechselwirkungen Eij wird dann meist die folgende Kombinationsregel verwendet (Lorentz-Berthelot): Geometrisch: r*AB = ½ (r*AA + r*BB) bzw. AB = ½ ( AA + BB ) Computational Chemistry

  27. Elektrostatik: Cut-offs? • Van der Waals Kräfte und Wasserstoffbrücken haben eine starke Abstandsabhängigkeit. Jenseits einer bestimmten Entfernung ist die Kraft vernachlässigbar klein. • Elektrostatische Kräfte können je nach Umgebung (Dielektrizitätskonstante) erheblich langreichweitiger sein. • Um CPU-Zeit zu sparen, verwendet man jedoch oft “cut-offs” = Abschneideradien für diese Kräfte, meist im Bereich von 10 bis 15Å. • Cut-off’s können zu speziellen Artefakten führen, siehe Vorlesung 4. Computational Chemistry

  28. Elektrostatische Wechselwirkung • 0 = 8,854  10-12 As/Vm : elektrische Feldkonstante • r : relative Dielektrizitätskonstante des Mediums • z.B. 2 im Proteininneren und innerhalb von Membranen • 80 in Wasser • Benutze in Molekülmechanik üblicherweise r = 1 für alle Wechselwirkungen zwischen explizit dargestellten Atomen. • Um Rechenzeit zu sparen, verzichtet man manchmal auf Solvensmoleküle. Modelliere deren Einfluss durch distanzabhängige Dielektrizitätskonstante r = r, nach dem Motto: wenn Lösungsmittelmoleküle da wären, würden sie sich so orientieren um alle Paarwechselwirkungen abzuschirmen. • qi und qj sind geeignete atomare Punktladungen. Computational Chemistry

  29. atomare Punktladungen Atomare Punktladungen sind keine quantenmechanischen Observablen! Es gibt unzählig viele verschiedene Energiedekompositionsschema, Punktladungen aus quantenchemischen Rechnungen zu erzeugen/berechnen etc. z.B. Ladungen aus dem electrostatic potential fit. Input: elektrostatisches Potential aus Wellenfunktion: mit den Orbitalfunktionen i und den Elementen der Dichtematrix P Optimiere atomare Punktladungen QA auf Atomkernpositionen des Moleküls RA, so dass Differenz von Vqm und VPunktladungmöglichst gering in einer grossen Menge von Punkten in der Nähe des Moleküls. Computational Chemistry

  30. Parametrisierung der nichtgebundenen Wechselwirkungen nicht-kovalente Terme Lennard-Jones-Ww und Coulomb-WW im Nahbereich eng gekoppelt, im Fernbereich wirkt jedoch fast nur Coulomb-WW. Problem: nicht-kovalente WWs können nur schlecht mit quantenmechanischen Methoden berechnet werden. Grund: Dispersionswechselwirkung beruht auf Korrelation der Elektronen. Diese ist in Hartree-Fock gar nicht, in DFT und MP2 nur zum Teil enthalten. Lediglich Coupled Cluster-Methoden erlauben es, Wechselwirkungsenergien von Molekülen akkurat zu berechnen. Daher:gib entweder atomare Punktladungen oder vdW-Wechselwirkungen vor und fitte den anderen Term sodass die Summe aus Ecoulomb + EvdW geeignete experimentelle Daten richtig wiederspiegelt. Computational Chemistry

  31. Klassifizierung von Kraftfeldern • Klasse 1 – harmonische Terme, nur diagonaleTerme in der Matrix der Kraftkonstanten; Strukturvorhersage • Klasse 2 – kubische und höhere Terme undOff-Diagonalen-Elemente; Vorhersage von Struktur und Vibrationsspektren. • Ansatz: berechne QM-Energien für Konformationslandschaft, erste und zweite Ableitungen nach den kartesischen Koordinaten, Fit mit analytischen Ausdrücken • Vorteil: unbegrenzte Anzahl an Datenpunkten • Kraftfeld kann konsistent für jede Sorte von Molekülen gefittet werden. • Klasse 3 – wie Klasse 2, aber mit „chemischen • Effekten“ wie Elektronegativität, Hyperkonjugation AMBER CHARMm MM2 MM3 MMFF94 MM4 Computational Chemistry

  32. Numerische Kraftfelder • z.B. Florian Müller-Plathe (IU Bremen) • Für komplexe Polymerlösungen können manchmal keine analytischen Kraftfelder gefunden werden • Tabelliere Wechselwirkungen bzw. verwende iterative Prozedur um Parameter zu erhalten Problem: solche Kraftfelder sind oft nicht transferierbar. Computational Chemistry

  33. Populäre Kraftfelder für Bio- + organische Moleküle Computational Chemistry

  34. Molecular Modelling Programme • AMBER (Peter Kollman, UCSF) • CHARMm (Martin Karplus, Harvard) • GROMOS03 (Wilfred van Gunsteren, ETH Zürich) • GROMACS (Mark, Berendsen, Univ Groningen) • DISCOVER (Biosym/MSI/Accelrys) • TINKER (Jay Ponder, WUSTL) • NAMD (Klaus Schulten, Univ Illinois) • NWChem (Pacific Northwest Nat Lab) • HyperChem(MM+, OPLS, AMBER, BIO+) • Spartan(MM3, MMFF, Sybyl) Wavefunction Inc • Titan(like Spartan,but faster; MMFF) • Alchemy2000(Sybyl) • Gaussian 98Schroedinger Inc Computational Chemistry

  35. Einsatzgebiete der Molekülmechanik (1) Kristallographische Verfeinerung – Simulated Annealing Verfeinerung von NMR-Daten (2) Generierung von Startstrukturen für quantenchemische Rechnungen (3) Konformationssampling, Absuchen der Energie-Hyperfläche nach Konformationen mit niedriger Energie mit Moleküldynamik, Monte-Carlo, Simulated Annealing, Genetischen Algorithmen, Stochastischer Dynamik, Brownscher Dynamik (4) Berechnung von Unterschieden der Freien Enthalpie: FEP free energy perturbation calculations (5) Scoring: Bewertung von Komplexen aus Protein:Liganden-Docking Computational Chemistry

  36. Erfolgreicher Einsatz von Molekülmechanik • Berechnete Geometrien sind üblicherweise recht genau: • Bindungslängen innerhalb von 0.1 Å = 0.01 nm = 10 pm der experimentellen Werte • Bindungswinkel innerhalb von 2° der experimentellen Werte. • Berechnete Energien sind üblicherweise ganz gut: • Bildungsenthalpien innerhalb von 10 kJ/mol der experimentellen Werte • MM-Rechnungen daher nützlich als Input-Geometrien für aufwändigere MO-Rechnungen. Computational Chemistry

  37. Einschränkungen des Molekülmechanik-Ansatzes • Rechnungen beinhalten keine Elektronen! Keine Wechselwirkung von Orbitalen • Auswahl der “Atomtypen” essentiell wichtig für berechnetes Ergebnis: • Z.B. enthält AMBER-Kraftfeld 5 verschiedene Typen von Sauerstoff: in Carbonyl-Gruppen, in Hydroxyl-Gruppen, in Säuren, in Estern/Äthern, in Wasser • Delokalisierte p-Elektronensysteme werden nicht berücksichtigt. • Alle Systeme sind im Grundzustand, also nicht im Übergangszustand einer chemische Reaktion (TS) oder in elektronisch angeregten Zuständen (*) Computational Chemistry

  38. Testung von Molekülmechanik-Kraftfeldern Im folgenden konzentrieren wir uns auf Protein-Kraftfelder und deren Einsatz in den Bereichen: - Lösungsverhalten in Wasser - Dynamische Eigenschaften - Konformationelle Eigenschaften von gefalteten Peptiden Computational Chemistry

  39. Tuning eines Kraftfelds: GROMOS87 Beobachtung für GROMOS87 ca. 1993/1994: • Löslichkeit aliphatischer Kohlenwasserstoffe in Wasser zu gut. • Lysozym-Protein entfaltet sich in Simulation bei Raumtemperatur spontan! Unser Ansatz zur Optimierung: Berechne die freie Lösungsenthalpie Ghydr eines Propanmoleküls CH3-CH-CH3 in SPC/E-Wasser aus MD-Simulation, in deren Verlauf die Wechselwirkung des Propans ausgeschaltet werden (siehe V5) Helms & Wade, J Comp Chem 18, 449 (1997) C12 Parameter zwischen aliphatischem Kohlenstoffatom und den Sauerstoffatomen des Wassers (OW) bestimmt, wie nahe Wasser dem Propan nahe kommen. Computational Chemistry

  40. Reparametrisierung  GROMOS96 Später erfolgte Reparametrisierung des Kraftfelds GROMOS87  GROMOS96: • Packung aromatischer Ringe wurde durch Einführung expliziter Wasserstoffatome begünstigt, die Quadrupolmoment generieren, • Balance der apolar-apolaren, apolar-polaren und polar-polaren Paarwechselwirkungen wurde angepasst, • Kraftkonstanten der  und  -Winkel des Rückgrats wurden leicht erhöht. Welche Auswirkungen hat dies auf dynamische Eigenschaften eines Proteins in MD-Simulation? Vergleiche mit experimentellen NMR-Daten. Computational Chemistry

  41. Anpassung eines Kraftfelds: GROMOS96 Stocker & van Gunsteren, Proteins 40, 145 (2000) Computational Chemistry

  42. Anpassung eines Kraftfelds: GROMOS96 Stocker & van Gunsteren, Proteins 40, 145 (2000) Computational Chemistry

  43. Anpassung eines Kraftfelds: GROMOS96 Stocker & van Gunsteren, Proteins 40, 145 (2000) Fazit: obwohl das Kraftfeld-Tuning großen Einfluß auf thermodynamische Eigenschaften hat, reagieren die dynamischen NMR-Parameter nicht empfindlich auf Wahl des Kraftfelds. Computational Chemistry

  44. Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen Cys-(Ala-Gly-Gln)n=1,2-Trp Exp: elektronisch angeregter Triplet-Zustand von Trp wird durch Cys am anderen Ende des Peptids gequencht („abgeregt“). Verwende MD-Simulationen mit AMBER94 bzw. CHARMM22 Kraftfeld um Peptid-Konformationen zu charaktisieren. Abb. zeigt, dass beide Kraftfelder 5 ns zur Kontaktbildung vorhersagen. Dann: Modell über Trp-quenching. Yeh, Hummer, JACS 124, 6563 (2002) Computational Chemistry

  45. Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen End-zu-End-Abstand der beiden Peptidenden • beide Kraftfelder erzeugen vollkommen unterschiedliche strukturelle Ensembles. AMBER94 favorisiert helikale Konformationen des Rückgrats, CHARMM favorisiert ausgestreckte Konformationen. Welchem soll man nun trauen? CAGQW (solid) C(AGQ)2W (dashed) blau: AMBER rot: CHARMM Computational Chemistry

  46. Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003) Große Unterschiede zwischen Standard-Kraftfeldern! Amber94 Amber96 Charmm98 Gromos96 Gromos01 OPLS Computational Chemistry

  47. Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003) • zentraler Diederwinkel in • Tri-Alanin: • unterschiedliche Lage der Maxima und • unterschiedliche Dynamik! Computational Chemistry

  48. Vergleich mehrerer MM-Kraftfelder in Protein-Simulationen Price & Brooks, J Comp Chem 23, 1045 (2002) • Calbindin • Interleukin-4 R88Q • Domäne IIA von • Glucose-Permease Nachdem die Ergebnisse für Peptide höchst bedenklich waren, erwarten wir nun für Proteinsimulationen nur das Schlimmste! Computational Chemistry

  49. Vergleich mehrerer MM-Kraftfelder in Protein-Simulationen • Gesamtenergie • (b) C-RMSD gegen Exp. • (c) C-RMSD gegen mittlere Struktur in Simulation Price & Brooks, J Comp Chem 23, 1045 (2002) Computational Chemistry

  50. Vergleich mehrerer MM-Kraftfelder in Protein-Simulationen H-Bindungsverteilung in Helices AMBER CHARMM1 CHARMM2 OPLS Price & Brooks, J Comp Chem 23, 1045 (2002) Computational Chemistry

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