Az angiogenesis gátlás szerepe az emlőrákban

1. Az angiogenesisgátlás szerepe az emlőrákban Dank Magdolna Semmelweis Egyetem Magyar Szenológiai Társaság és a Roche (Magyarország) Kft. közös tudományos ülése Budapest, 2012. november 23.

2. Lapatinib, cetuximab, panitumumab Lehetséges terápiás célpontokHER2-negatívmBC-ben Everolimus Iniparib, veliparib, olaparib Bevacizumab, sunitinib,motesanib,sorafenib, rucaparib,ramucirumab Hanahan D & Weinberg RA. Cell 2011

3. Az angiogenesis mint célpont ... PDGF IGF-1 H2O2 EGF IL-8 Binding and activation of VEGFR VEGF release bFGF Hypoxia  COX-2  NO  Oncogenes  –P P– Increased expression (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.) –P P– Survival Proliferation Migration Permeability ANGIOGENESIS Adapted from Ferrara, et al. Oncologist 2004 and Ferrara, et al. Nature Med 2003

4. Az Avastintól eltérő angiogenesis gátló szerek elsővonalbeli klinikai vizsgálatai mBC-ben: hatásosság / toxicitás még nem tisztázott … Cap = capecitabine;Bev = bevacizumab *Kevert first-/second-line betegpopuláció ‡Bevacizumab kezelés során/után progrediált betegek 1. Barrios, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 2. Robert NJ, et al. Clin Breast Cancer 2011; 3. Bergh J, et al. JCO 2012; 4. Martin et al. Lancet Oncol 2011; 5. Baselga, et al. JCO 2012; 6. Gradishar, et al. SABCS 2009; 7. NCT00493636; 8. NCT00573755

5. Avastin-bázisú terápia HER2-negatív mBC-ben: szignifikánsPFS javulás fázis III-as vizsgálatokban E2100 (IRF értékelés)1 RIBBON-1: taxán/anthracohort2 1.0 1.0 1.0 1.0 0.8 0.8 0.8 0.8 Paclitaxel (n=354) Bevacizumab + paclitaxel (n=368) Placebo + docetaxel (n=207) Bevacizumab + taxán/ anthraciklin(n=415) 0.6 0.6 0.6 0.6 PFS valószínűség HR=0.48* (0.39–0.61)p<0.0001 PFS valószínűség 0.4 0.4 0.4 0.4 HR=0.64* (0.52–0.80)p<0.001 0.2 0.2 0.2 0.2 0.0 0.0 0.0 0.0 8.0 9.2 5.8 11.3 061218243036 0612182430 Hónap Hónap RIBBON-1: kapecitabincohort2 TURANDOT3 Bevacizumab + paclitaxel (n=285) Bevacizumab+ kapecitabin(n=279) Placebo + kapecitabin(n=206) Bevacizumab + kapecitabin(n=409) HR=1,36p<0.0052 PFS valószínűség PFS valószínűség HR=0.69* (0.56–0.84)p<0.001 11.0 5.7 8.6 8.1 06121824 0612182430 Hónap Hónap *Censored for nonprotocol therapy prior to disease progression.‡Exploratory; adjusted for multiple comparisons with placebo. 1. Gray R, et al. JCO 2009; 2. Robert NJ, et al. JCO 2011; 3. Zielinski et al. ESMO 2012

6. Avastin-bázisú terápia HER2-negatív mBC-ben: meta-analízis E2100Paclitaxel Opcionálissecond-line kemó + Bev(AVADO-banésRIBBON-1-ben) Kemó magában PD Még nem kezeltmBC AVADO Docetaxel Kemó+Bev RANDOMIZÁCIÓ RIBBON-1 Kapecitabin, taxánvagyanthraciklin Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010

7. Betegjellemzők az öszevont populációban ≈ Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010

8. PFS az összevont populációban 1.0 0.8 0.6 PFS valószínűség 0.4 0.2 0.0 036 9 12 15 18 21 24 27 30 Hónapok Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010

9. PFSanalízis az összevont populációalcsoportjaiban 0.2 0.5 1 2 5 Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010

10. PFS az összevont populációTNBCalcsoportjában 1.0 0.8 0.6 PFS valószínűség Unstratified HR = 0.649 (95% CI 0.538–0.783)p<0.0001 Stratified HR = 0.680 (95% CI 0.555–0.834)p=0.0002 0.4 0.2 0.0 02 46 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Hónapok O’Shaugnessy J, et al. SABCS 2010

11. OS a teljes összevont populációban 1.0 0.8 0.6 Túlélés valószínűsége 0.4 0.2 0.0 06 12 18 24 30 36 42 48 Hónapok Bev = bevacizumab O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010

12. OS az összevont populációtaxán-előkezelt, TNBC alcsoportjában 1.0 0.8 0.6 Stratified HR = 0.61 (95% CI 0.40–0.94)p=0.0247* Túlélés valószínűsége 0.4 0.2 0.0 036 912 15 18 21 24 27 30 33 36 39424851 Hónapok Miles D et al. ESMO 2010 *Exploratory p-value

13. ÚJ! Fázis III-as TURANDOT vizsgálat Avastin‒Paclitaxel: Avastin 10 mg/kg d1 és 15 + Paclitaxel 90 mg/m2d1, 8 és 15 q4w RANDOMIZÁCIÓ • First-line HER2-negatív LR/mBC • ECOG PS: 0‒2 • n=564 PD vagy toxicitás Avastin‒Xeloda: Avastin 15 mg/kg + Xeloda 1000 mg/m2 bid d1‒14 q3w • Elsődleges végpont: • non-inferior OS Avastin–Xeloda esetén vs.Avastin–Paclitaxel • Másodlagos végpont: • RR, PFS, Time to response, Duration of response, • Time to treatment failure, Safety, Quality of life Zielinski et al. ESMO 2012

14. PFS és ORR (ITT populáció) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS valószínűség Ava‒Pac Ava‒Xel 8.1 11.0 0 6 12 18 24 Hónap Ava = Avastin Pac = paclitaxel Xel = Xeloda Zielinski et al. ESMO 2012

15. Interim OS (PP populáció): elsődleges végpont (Vérleges OS adatok 2014-ben várhatók!) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Ava‒Pac Ava‒Xel Túlélés valószínűsége 2-éves OS ráta: Ava‒Pac: 60% Ava‒Xel: 55% 1-éves OS ráta: Ava‒Pac: 81%Ava‒Xel: 79% 0 6 12 18 24 30 36 Hónapok Ava = Avastin Pac = paclitaxel Xel = Xeloda Zielinski et al. ESMO 2012

16. Avastin–Paclitaxel: Median PFS Fázis III Egykarúfázis II Non-interventional Paclitaxel magában Fázis IV Randomizáltfázis II 12.5 ! N= 222 Median PFS (hónap) 10 11 2 1 8 9 4 5 6 7 3 AVAREG(interim) 1 aTTP. 1Gray et al. J Clin Oncol 2009; 2Zielinski et al. ESMO 2012; 3Rugo et al. ASCO 2012; 4Robert et al. Clin Breast Cancer 2011; 5Smith et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 6Martin et al. Lancet Oncol 2011; 7Brufsky et al. Clin Breast Cancer 2011; 8Dieras et al. ASCO 2011; 9Rugo et al. ASCO 2010; 10Aogi et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 11Klare et al. ASCO 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

17. AVAREG vizsgálat (mBC 1L) Magyarország • Elsődleges végpont: PFS • Másodlagos végpontok: OS, TTF, epidemiológia, PFS a TNBC alcsoportban Megelőzően nem kezelt mBC (n=300) Avastin kezelésaz alkalmazási előírásnak megfelelően PD • FPI: 2008 március • LPI: 2011 március • Beválasztás lezárva • Bevont betegek száma: 222 Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

18. Avastin-paclitaxelkombináció első vonalban: Medián PFS értékek paclitaxel Avastin + paclitaxel AVAREG(interim) Fázis III „Real-life” + japán fázis II-es vizsgálat Medián PFS (hónapok) Smith et al. Ann Oncol 2010; Masuda et al. ASCO 2010; Foerster et al. ESMO 2010; Bazan et al EMCC 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

19. AVAREG vizsgálat : PFS eredmény TNBC-ben Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

20. Avastin–Paclitaxel: Medián PFS / TNBC AVAREG(interim) Fázis III „Real-life” + japán fázis II-es vizsgálat Medián PFS (hónapok) O’Shaughnessy et al. SABCS 2009; Pritchard et al. SABCS 2010; Schneeweiss et al. EMCC 2011; Aogi et al. Breast Cancer Res Treat 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

21. Avastin–Paclitaxel: PFS / HR+ mBC E2100: Avastin + paclitaxel1,2 Avastin + P jobb P jobb Összes beteg* (n=722) 11.3 vs 5.8 hónapHR = 0.48 Hormon-pozitív‡ (n=459) 12.1 vs 7.4 hónapHR = 0.57 0.25 0.5 1 2 4 P = paclitaxel E2100: független felügyelet értékelése*Stratifikált elemzés; ‡Nem stratifikált elemzés 1. Gray, et al. JCO 2009 2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009

22. Francia COLOMBE vizsgálat: Hosszabb távú (≥1 év) Avastin-bázisú terápia Retrospektív elemzés két független, HER2-negatív, mBC kohortban: • TTP / TNBC (n=66): 23.0 hónap • TTP / HR+ (n=133): 27.2 hónap Saghatchian M, et al. ESMO 2012, 355P

23. Életkortól független PFS javulás Avastin és kemoterápia kombinálásával HER2-negatív mBC-benFázis III-as, elsővonalbeli vizsgálatok meta-analízise: Rossari JR, et alo. J Oncol 2012; Article ID 417673, 8 pages

24. Az Avastin standard kezelés a célzott szegmentekben E2100 AVASTIN +Paclitaxel Alkalmas a betegek többsége számára HER2- TNBC TURANDOT AVASTIN +Paclitaxel ORXeloda AVASTIN terápia HR+ szimptomatikusvisceralis metasztázisok HU HR+ aszimptomatikusvisceralis/kevertmetasztázisok RIBBON-1 AVASTIN + Xeloda Alternatíva individualizált kezeléshez

25. Avastin világszerte ... US / FDA / mBC: Avastin ø De: Az Avastin + paclitaxel kombinációt az NCCN Guideline továbbra is ajánlja!

26. Avastin világszerte ... HU / EüM-OEP / mBC: Avastin + paclitaxel EU / EMA / mBC: Avastin + paclitaxel vagy Avastin + kapecitabin ESMO Guideline által megerősítve! „InEurope, bevacizumab remains approved, only as first-linetherapy in combination with paclitaxel or capecitabine.”

27. A közeljövőben várható fontosabb eredmények

28. Összegzés: AzAvastin standard terápia a HER2-negatív mBC elsővonalbeli kezelésében • Fázis III vizsgálatokban (E2100, RIBBON-1, AVADO, TURANDOT), függetlenül a kemoterápiás partnertől: • az elsődleges cél teljesült, a PFS szignifikánsan meghosszabbodott az Avastin és a kemoterápia kombinálásakor, • az ORR szignifikánsan növekedett, • szignifikáns OS előnyt nem tudtak kimutatni (poszt-progressziós túlélés hossza?; poszt-progressziós terápiák?; cross-over mértéke?) • A klinikai haszon valamennyi vizsgáltbeteg-alcsoportban megmutatkozott. • Konzekvens PFS eredmények az egyéb, nem randomizált vizsgálatok sorában! • TNBC-ben a PFS megduplázódott! • A PFS eredményeket hazai „real life” adatok is megerősítik (lásd AVAREG vizsgálat)! • Nemzetközi guideline-ok által is ajánlott terápia!

29. Köszönöm a megtisztelő figyelmet!