Epidémiologie du risque et vigilance sanitaire

1. Epidémiologie du risque et vigilance sanitaire Antoine Flahault Hôpital Tenon - UPMC - INSERM U707, Paris

2. la tolérance au cours des essais cliniques... • effectifs de l’ordre de 3 000 à 5 000 patients • connaissance des risques fréquents et immédiats • nécessaire (signal “blanc”) mais insuffisant

3. donner l’alerte • à partir de publications de cas • à partir d’un système de recueil d’information • recueil dépendant de l’exposition • pharmacovigilance, hémovigilance, matério-vigilance • recueil indépendant de l’exposition • registres de décès, registres de morbidité (cancer, pmsi), déclaration obligatoire des maladies transmissibles, réseaux sentinelles

4. évaluer le lien de causalité : l’objectif impossible ! • approche diagnostique : l’imputation • approche épidémiologique : • cohorte • essai clinique • cohortes d’observation, cohortes historiques • cas-témoins • approches dérivées • cas-témoins emboîtées • cas-cohorte • séries de cas (méthode de Farrington)

5. le signal est validé :comment quantifier son ampleur ? • estimer la fréquence de survenue • incidence, prévalence • étudier la force de l’association • risque relatif, odds-ratio • évaluer son impact en terme de santé publique • risque en excès, risque attribuable (danger !)

6. le risque est reconnu et mesuré :y-a-t-il des facteurs de risque ? • recherche d’association entre un facteur de risque et l’effet indésirable • cohortes • études cas-cohorte • études cas-témoins emboîtées dans la cohorte (ex. : polytransfusion et inhibiteurs du facteur VIII) facteurs de risque => restrictions d’utilisation cible la surveillance

7. interpréter les résultats • discuter les biais, la confusion, l’interaction • combiner l’information disponible • les méta-analyses • les réunions de consensus • les méthodes Delphi • le concept d’opportunité

8. la pharmacovigilance

9. Vaccinovigilance (I) évaluation de la sous-notification entre deux grands systèmes de vaccino-vigilance (CDC et VAERS) : nb de réact. indésir. notifiées/nb de doses administrées taux d’incidence de réact. indésir. au cours des essais d’après Rosenthal S, AJPH, 1995

10. Vaccinovigilance (II) réactions CDC VAERS indésirables ensemble public convulsions (DTP) 42% 24% 36% convulsions (ROR) 23 37 49 hypotonie (DTP) 4 3 4 rash cutané (ROR) <1 <1 5 d’après Rosenthal S, AJPH, 1995

11. MCJ et hormone de croissance • USA, avril 1985 : 3 cas de MCJ après traitement • GB, 1986-89 : 1 cas • France, 1991: 4 cas; 1992: 18 cas; 07/1996 : 45 cas. • cohortes historiques mises en place aux USA (6284 patients traités entre 1963 et 1985, 7 cas) et GB (1980 patients traités entre 1959 et 1985, 6 cas), et en France (1698 patients traités entre 1959 et 1985, 0 cas, mais 10% des patients traités avant 1975) • suspension de l’AMM: • USA,GB,Suède : 1985 • France : 1988

12. Guillain-Barré et vaccin grippal (I) • avril 1976: alerte à la grippe à Fort-Dix aux USA: nouveau virus porcin, voisin de celui de 1918-19 • oct-déc 1976 : vaccination de masse (45 millions) + programme de surveillance du risque • fin nov 1976 : premiers cas de SGB rapportés • surveillance intensive dans 4 puis 7 états : 1300 cas • 16 décembre 1976 : suppression (temporaire puis définitive) de la campagne de vaccination

13. Guillain-Barré et vaccin grippal (II) • 4 000 plaintes = 4 milliards de dollars demandés • ré-évaluation de tous les cas (Langmuir, CDC) • quels sont les cas attribuables ? • nécessité d’un dénominateur fiable : combien de doses délivrées, à quelle date

14. Guillain-Barré et vaccin grippal (III) cas par million après 8 semaines niveau du “bruit de fond” semaines entre la vaccination et le début des signes

15. Guillain-Barré et vaccin grippal (IV) • seuls les cas sévères survenus dans un intervalle de 6 à 8 semaines après la vaccination sont possiblement attribuables au vaccin et donc elligibles pour une réparation • entre 211 et 246 devaient remplir ces critères

16. “épidémie” d’inhibiteurs chez les patients hémophiles A (I) • avant 1960 : espérance de vie < 30 ans • 1964 : facteur VIII cryoprécipité du plasma humain • espérance de vie quasi-normale, mais • apparition de nouveaux risques : • viraux (VHB, VHC, VHA) • inhibiteurs(Ac anti-VIII), surtout chez les jeunes,peu transfusés • 1990 en hollande : facteur VIII pasteurisé • “épidémie” d’inhibiteurs chez des polytransfusés

17. “épidémie” d’inhibiteurs chez les patients hémophiles A (II) • une étude de cohorte : 20 cas/1000 patient-années durant la période de commercialisation du nouveau facteur VIII • une cohorte historique : 4 cas/1000 patients-années durant la période précédente => au total : 1. recommandation de tester les inhibiteurs à intervalles réguliers, particulièrement aux changements thérapeutiques 2. en France, mise en place du suivi national des hémophiles (INSERM, SC4)

18. la méthode de Farrington pour surveiller la tolérance des vaccins • basée sur des séries de cas constituées indépendamment du statut d’exposition • comparant des périodes post-vaccinales à des périodes témoins • permettant le calcul de risques relatifs • aussi puissante que la cohorte • et plus puissante que l’enquête cas-témoins

19. cohorte/cas-témoins/séries de cas Convulsions après le vaccin ROR période à risque cohorte cas-témoins série cas après le vaccin RR IC95% RR IC95% RR IC95% 6-11 jours 1,99 0,6-6,5 2,77 0,3-27 2,02 0,6-6,5 d’après Farrington CP, Am J Epidemiol, 1996

20. les séries de cas de Farrington • conditions d’utilisation • couverture vaccinale élevée • courtes périodes à risque après la vaccination

21. Vaccins anti VHB et risque de SEP Thomas Hanslik, Cécile Viboud et Antoine Flahault

23. Cohortes, vaccin anti VHB et risques de SEP

24. ré-évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement • des arguments scientifiques • l’évaluation de l’efficacité est peu discutée • essais cliniques (randomisés) • l’évaluation des risques est • partielle (tous les risques ? facteurs de risque ?) • partiale : liée à la perception du risque (médias...) • une décision “politique” • groupes de pression (médias, consommateurs, industriels), responsabilité pénale, idéologie sécuritaire • décisions internationales (effet dominos)